导致老年人认知障碍的病理生理机制是多方面的。其中中枢炎症反应的作用受到越来越多的**************，认为可能在认知功能障碍的发生中具有重要作用。中枢炎症反应可引起神经元变性死亡、突触可塑性损害、突触蛋白表达量降低，这些都构成导致认知功能损害的重要病理生理基础。
研究显示，老年人(特别是合并有心血管疾病和糖尿病等疾病的老年人)更易发生中枢炎症反应和认知功能障碍。本文回顾老年人中枢炎症反应对认知功能的影响及可能的机制。
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1.1系统性炎症导致中枢炎症反应
尽管认知功能损害机制尚不明确，但无疑老龄是其重要的危险因素之一。衰老是一个累积变化的进程，其重要标志是生理功能和行为能力的进行性减退，这种减退见于各个器官水平，在中枢神经系统(central nervous system，CNS)尤其明显。对大脑信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)的分析表明，衰老与一系列基因表达相关，涉及氧化应激、补体激活和神经胶质细胞的活性。由于小胶质细胞和星形胶质细胞是脑内固有的免疫系统成分，并且受外周免疫系统激活，在接受和传递炎症信号方面扮演重要角色，因此了解脑内胶质细胞在正常衰老过程中的变化至关重要。
胶质细胞与老龄相关的变化主要表现在清除受体、补体受体表达水平的提高，以及胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)(星形胶质细胞激活的标志物)和主要组织相容性复合体-Ⅱ(major histocompatibility complex-II，MHC-II)(小胶质细胞激活的标志物)表达的增强。星形胶质细胞和小胶质细胞的数量在老龄鼠脑内并没有增加，但在正常衰老阶段脑内的胶质细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)更易活化。胶质细胞活性提高，一个潜在结果可能是：对周围或中枢免疫的高敏感性。
当外周伤害性导致的外周炎症反应发生时，炎症因子通过各种途径进入脑组织，激活已经处于高敏感状态的神经胶质细胞，产生一系列免疫反应，脑内产生过量的炎症因子，包括IL-1B、IL45、TNF咀、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)、补体等，继而导致中枢扩大的炎症反应和认知功能障碍。外周炎症因子可能通过以下途径进入脑组织：①通过受损的血脑屏障;②直接激活血脑屏障中的免疫分子产生炎性物质;③血脑屏障特异性受体(如CD200受体等)主动转运炎症因子;④炎症信号转导通路，即炎症因子通过激活相关炎症信号转导通路，发生级联效应(主要由NF-KB信号转导通路介导)，进一步引起通路下游致炎物质，如TNF电、IL一1B、IL-6、COX-2和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等的大量产生。在一个老龄小鼠模型中，用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)对外周固有免疫系统的引发了老龄小鼠脑内放大的炎症反应，同时出现了延迟恢复的病态行为症状。在老龄啮齿动物脑内，放大的神经炎症反应也引发了长时间或持久的认知损坏。
1.2介导中枢炎症反应的神经细胞
神经细胞主要包括神经元和神经胶质细胞。介导中枢炎症反应的神经细胞主要是神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞等。研究表明，小胶质细胞激活介导的神经功能损害与老年认知功能障碍密切相关。小胶质细胞与星形胶质细胞、神经元以及其他脑细胞紧密联系，对CNS的支持、修复以及防御有重要作用;但小胶质细胞的过度激活也会对CNS造成有害的效果。在慢性神经退行性疾病中，小胶质细胞转变成高敏或激活状态。当敏化的小胶质细胞再遇到被激活时就会发生过度反应，产生一个放大的炎症反应，从而引起一系列行为认知的障碍。在小鼠朊病毒病ME7模型中，慢性神经退行性变导致小胶质细胞处于敏化状态;当外周使用LPS这些小鼠时，脑内小胶质细胞会产生一个明显的异常炎症反应。
研究证实对老龄小鼠周围固有免疫系统的激活导致了小胶质细胞介导的中枢炎症反应加剧和持续的病态行为。星形胶质细胞是脑内数量最多的细胞，对脑损伤的预防及修复有重要作用。它们也具有一些免疫功能，如识别受体、分泌细胞因子和化学趋化因子等。近来的研究证实，衰老细胞会表达一种衰老相关分泌表型(senescence associated secretoryphenotype，SASP)与脑内衰老过程的退行性改变(如突触丢失、白质萎缩)相关，伴随进行性认知损害。星形胶质细胞也能够表达SASP，表现典型的细胞衰老特性，如标记蛋白GFAP表达水平提高、相关细胞因子表达增强以及蛋白毒性物质积累增加。
所有这些都说明衰老星形胶质细胞在年龄相关的中枢炎症反应以及神经元退行性变方面可能具有重要的作用，可能促进了年龄相关的神经元退行性变及认知功能降低。星形胶质细胞介导老年人中枢炎症反应的机制目前仍不清楚，但一些转录因子(如C/EBPl3和NF-KB)在SASP中是介导炎症信号的关键转录因子，这些炎症信号转导通路(如NF-KB系统)是星形胶质细胞炎症反应的基本调节子。在体外研究中星形胶质细胞也能启动细胞衰老程序，引起炎症反应的发生。Campuzano等使�*************************庖哂饧际踅沂鞠赴蜃拥谋泶锎蟛糠侄ㄎ挥谛切谓褐氏赴辉谛〗褐氏赴蜕窬Ｓ胄〗褐氏赴啾龋切谓褐氏赴乃ダ隙灾惺嗟牟±砘坪芸赡芫哂懈钤兜挠跋欤蛭窃谖帜阅谖忍芯哂幸陨隙嘀止δ堋�
1.3炎症因子在老龄认知损害中的作用
研究显示炎症介质(如细胞因子TNF-s disease，AD)患者中，IL-1sdisease，PD)的研究均发现，这些老年神经退行性疾病的特点是初期的急性神经炎症反应无法消除病因，导致炎症反应恶性循环，形成长久的慢性炎症。对老龄鼠的研究显示，外周注射LPS可诱发小胶质细胞介导的扩大的中枢炎症反应，继而导致了神经行为损害(如谵妄、抑郁);大鼠腹腔注射LPS诱导的海马星形胶质细胞延迟性炎症反应，也导致了延迟的认知功能下降。有人认为炎症反应是联系POCD和AD的桥梁，认为老龄大鼠部分肝切除手术诱导POCD的机制可能是海马CAl区和齿状回神经元树突棘的丢失及术后小胶质细胞触发的神经炎症反应。
2.1海马与认知
海马是与认知功能相关的重要脑结构。在解剖上，海马是新皮质下方边缘系统的一部分，属于古皮质。除皮质外，海马结构还包含齿状回和下托两部分。海马皮质可划分为CA1～4四部分，由于CAl和CA3在记忆中的重要性，常简化为CA1和CA3两部分。海马的主要输入信号来源于内嗅皮质，经穿通纤维传至齿状回，齿状回通过苔状纤维到达CA3，CA3与CA1通过薛氏纤维形成连接，最后经下托回到内嗅皮质。海马在大脑的学习和记忆以及认知功能上具有重要作用，当海马神经元被破坏而凋亡以及突触联系被阻断后，其学习和记忆功能必将紊乱。有研究发现海马容积萎缩是老龄患者发生POCD的预测因素怛引。大量研究显示，海马涉及延迟的或过度的中枢炎症反应，以及与此相关的认知和行为缺陷。
海马组织本身存在很多炎性因子受体，当中枢炎症反应波及老年患者海马区域时，该区域会放大炎症反应并延迟产生大量炎症因子(如IL-1β和TNF-α)，引起认知功能下降。手术能导致老龄鼠海马内小胶质细胞触发的强烈炎症反应，而在年轻鼠中未见炎症反应;老龄鼠术后记忆紊乱与神经元树突棘丢失及海马区炎症反应密切相关。
2.2突触可塑性与认知
突触可塑性是认知功能的重要结构基础，研究中常通过神经元树突棘的变化来评估突触的可塑性及相关的认知功能。在病理条件下中枢炎症反应能调节脑内突触的可塑性，继而对认知功能造成影响。有研究认为神经炎症反应导致的海马神经元树突棘丢失可能是发生POCD的主要机制。树突棘的形态对大脑学习、记忆等认知功能非常关键。树突棘的突触后装置包括神经递质受体、锚定受体的支架蛋白——突触后密度蛋白(postsynaptic density protein，PSD)以及赋予树突棘特征的肌动蛋白结合蛋白——脑发育调节蛋白(Drebrin)等。树突棘能对胞外信号做出反应，体现出形态可塑性。树突棘形态的形成和树突棘形态动力学的调节是大脑高级功能发展的基本机制。突触蛋白对于树突棘形态形成的调节以及突触的可塑性具有重要作用。Drebrins属于肌动蛋白结合蛋白家族。Drebrin E和Drebrin A是Drebrins的两个亚基，而只有Drebrin A具有神经元的特异性。Drebrin A是一个突触后蛋白，与神经元树突棘和突触的发育相关，可与纤维性肌动蛋白解离和结合，具有肌动蛋白结合蛋白的特性，并能影响神经元树突棘内其他肌动蛋白结合蛋白的分布，改变树突棘的形态，从而影响突触的结构和功能。在神经突起的形成、突触的形成及重建等过程中发挥重要的作用。
Drebrin A能够促进PSD-95的聚集。PSD-95是一种主要的PSD，直接参与N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖的兴奋性突触信号传递和突触可塑性的调节，在锚定谷氨酸受体到信号蛋白和神经元骨架中起到重要的作用。补充谷氨酸受体并锚定其到突触后致密物，最终导致突触的形成。在神经元发育过程中若抑制Drebrin A的表达，会抑制F-肌动蛋白和PSD-95的集聚，进而抑制树突棘的形成。PSD--95的过表达能够促进树突棘的伸长，提示PSD-95可调节树突棘形态的形成。当神经炎症导致突触蛋白丢失或表达下降时，树突棘形态发生改变、形成受到抑制，影响了突触的可塑性，继而导致认知功能降低。
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虽然认知功能损害的机制目前还不十分清楚，但很多文献支持神经炎症反应机制。针对炎性反应进行的预防和治疗的方案也有许多。这些方法和策略包括两个方面：一是通过抑制外周炎性反应来减轻中枢炎症;另一途径是直接抑制中枢炎症反应。最常见的是阻断炎症信号通路的不同环节。如使用NF-kB经典信号通路的特异性拮抗剂(如二硫代氨基甲酸吡咯烷)从而阻断下游促炎症细胞因子(如IL-1β)的转录，抑制炎症反应，继而缓解认知功能障碍;应用相关细胞因子的拮抗剂(如抗-TNF抗体)来预防术后诱导的认知功能障碍。Li等发现一种抗炎药物(米诺环素)减轻了老龄鼠异氟醚诱导的认知损害，其机制可能与促进海马生长相关蛋白-43并抑制PSD-95的表达，从而调节突触的结构和功能可塑性有关。
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感染、创伤、手术以及一些神经退行性疾病等多种因素都可能引起老年人认知功能的下降，其中术后出现的认知功能障碍尤其引人注意，其发生会导致患者自身生活质量下降、加重家庭和社会的负担。为预防和治疗POCD，许多学者都在探讨认知功能障碍的发病机制，其中神经炎症反应目前被认为是最重要的机制。研究认知功能障碍的神经炎症机制，拓展针对炎症反应的治疗途径，找到有效的阻断神经炎症的治疗方法和药物，或许能有效减少POCD的发生率。
