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引言
慢阻肺是世界范围内全球致残和死亡的一个主要原因。除了肺部异常的炎症反应外，患者常常并存全身性炎症和心血管疾病。慢阻肺和其它慢性非传染性疾病，如高血压，心脏衰竭和缺血性心脏病有许多共同的危险因素：例如吸烟、衰老和饮食。
反过来，慢阻肺也会加重一些危险因素，如体力活动，动脉粥样硬化。重要的是，心血管疾病——缺血性心脏病、心律失常（如房颤），和慢性心力衰竭——对慢阻肺患者的急性加重、入院、生活质量和生存率有实质性的影响。因此，GOLD在慢阻肺的定义有明确的补充，“合并症可影响慢阻肺患者整体的严重程度。”
慢阻肺的治疗包括戒烟，药物和非药物治疗如肺康复，长期氧疗，外科治疗（肺容积减少术和肺移植）。重要的是，仅戒烟（在所有吸烟者中；越早戒烟，效果更佳）和长期氧治疗（慢阻肺患者，以及合并慢性低氧性呼吸衰竭的慢阻肺患者）就可显著降低慢阻肺患者的病死率。
随机对照临床研究显示，目前的慢阻肺药物治疗还没有一种被证明可以显著降低全因死亡率。因此，对于慢阻肺患者而言，研究目前药物在现实生活中的风险-获益比是很重要的。
几种治疗慢阻肺的药物对心血管有作用，并且慢阻肺频繁与心血管并发症相关。此外，许多慢阻肺患者（尤其是轻至中度慢阻肺）死于心血管病。因此，彻底了解慢阻肺治疗药物对心血管的安全性是非常关键的。
然而，明确回答慢阻肺治疗药物对心血管的作用是很困难的，因为所谓的慢阻肺试验存在矛盾性。另一方面，GOLD对慢阻肺定义进行重点强调，慢阻肺可与共存的慢性疾病 （包括心血管疾病）同时发作，这些疾病对慢阻肺的严重性和进展产生影响。另外，有慢阻肺和其它严重合并症的患者通常都被随机对照研究排除。
由于随机对照临床试验排除了有合并症的老年患者，因此临床证据和指南主要是基于慢阻肺患者。
系统性排除那些合并最高心脏疾病风险的慢阻肺患者的不良后果是双重的：首先，随机对照研究中安全数据的外部有效性的不足不能够反映现实生活和临床护理中的患者状况（图1）；第二，慢阻肺治疗的（长期）安全性在最脆弱的病人中很大程度上是未知的。因此，在评估目前慢阻肺的治疗方法中，应纳入考虑这种慢阻肺研究的矛盾性。
图1
吸入性长效抗胆碱能药物（LAMA）对心血管的影响
抗胆碱能药物（长效抗胆碱能药物和LAMA）与气道平滑肌细胞上的M3受体结合，因此可以降低气道平滑肌上迷走神经张力，并阻断对胆碱能的支气管收缩性（图2）。M受体拮抗剂可以产生抗胆碱能副作用，如口干、恶心、便秘及尿潴留。抗胆碱能药物与心血管不良事件相关，如心律失常。观察性研究和临床研究中都显示。
图2
噻托溴铵
吸入噻托溴铵是一种吸入性的LAMA，被批准用于中至重度慢阻肺的维持治疗，有干粉制剂和水溶液制剂。噻托溴铵安全性研究史的重点是慢阻肺药物对心血管的安全性，并举出了几个陷阱。
了解噻托溴铵对功能的潜在长期影响（UPLIFT）研究是一项优化性研究，探讨噻托溴铵18μg，每日一次，使用HandiHaler吸入的长期安全性。这是一项大型、双盲、随机、安慰剂对照研究（纳入几乎6000例随机分配患者），进行了长达4年的长期随访。
在UPLIFT意向性分析研究中，HandiHaler噻托溴铵组的2986例患者中，有446例（14.9%）患者死亡，而对照组的3006例患者中，有495例（16.5%）患者死亡（[HR] 0.89, 95% CI 0.79–1.02）。与安慰剂组相比，在4年的随访中，使用HandiHaler噻托溴铵治疗的患者心肌梗死的发生率下降（HR 0.71，0.52–0.99）
相比之下，2008年，对随机对照研究的系统回顾和meta分析显示，随机对照试验（排除UPLIFT研究）显示，吸入性抗胆碱能药物与心肌梗死和心血管死亡风险增加相关。
但是，meta分析中几种方法的局限性可以解释与UPLIFT研究不一致的原因。首先，meta分析纳入了短效抗胆碱能和LAMA；事实上，短效的抗胆碱能药物异丙托溴铵似乎是增加心肌梗死和猝死的主要驱动力。第二，纳入的研究没有一个是专门监测心血管事件风险的。第三，由于未评估患者随访时间，安慰剂组中途退出研究的患者非常高。最后，退出研究的患者中，无不良事件发生的信息记录。
因此，鉴于meta分析的限制性，以及UPLIFT研究的强大说服力，FDA得出结论，噻托溴铵HandiHaler
与心肌梗死或死亡风险增加无相关性。
为了解有关噻托溴铵Respimat的心脏安全性问题，进行了Tiotropium Safety and
Performance In Respimat（TIOSPIR）研究。TIOSPIR研究是一项随机对照，双盲、平行研究。共纳入17135例慢阻肺患者，通过与噻托溴铵HandiHaler比较，评估噻托溴铵Respimat的安全性。随访的平均时间为2.3年。合并心脏病的慢阻肺患者被纳入研究中，但排除不稳定的心血管疾病（在过去的6个月里有心肌梗死，因心力衰竭[纽约心脏病协会功能 III 类或 IV 类]住院治疗，在过去12个月内有不稳定或危及生命的心律失常），中度或严重肾功能损害，或哮喘。
关于死亡风险，噻托溴铵Respimat不劣于噻托溴铵HandiHaler（HR 0.96，95% CI 0.84 – 1. 09）。死亡原因，包括心血管死亡，两治疗组类似。虽然与HandiHaler组相比， Respimat组心肌梗死的发生率有增加的趋势(HR 1.41[0.98–2.00]；p=0.06)，但两治疗组间主要心血管不良事件发生率相似。
总之，UPLIFT研究显示，与安慰剂组相比，噻托溴铵HandiHaler与低死亡率相关，TIOSPIR研究显示，噻托溴铵Respimat的安全性与噻托溴铵HandiHaler相似。
未完待续。。。。
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