从三维到五维：定量构效关系（QSAR）的研究进展

从三维到五维：定量构效关系（QSAR）的研究进展
1．前言
由于计算机软件、硬件的迅速发展，特别是80年代以来计算机图型工作站（如HP、SGI、SUN）的出现，为人们处理药物与受体的结构及药物与受体的相互作用提供了很好的平台。人们可以利用这些新方法应用于计算机辅助药物设计，并出现了新的计算机辅助药物设计方法，如3D-QSAR，及3D数据库搜索方法、分子对接方法等。这些方法为新药设计，特别是先导化合物的发现起了重要作用，并有了许多成功的例子。这说明了计算机辅助药物设计已经进入实用化时代，其重要性已经被药物化学家所逐步认识。
为了更好认识和利用这些研究成果，本文重点综述了近两年来从三维到五维QSAR的最新发展和应用。

2．3D-QSAR    
所谓定量构效关系，是指将化合物的结构参数和其生物活性数据以一定的等式相联系起来的定量关系，自上世纪Hansch、Fujita和Free、Wilson分别发现了两种不同表达方式的二维定量构效关系以来，已帮助我们深刻了解药物-受体结合作用方式，并在此基础上发现了一些药物。但是，传统的2D-QSAR方法有许多局限性，其中最主要的就是在研究新化合物，或新取代基的定量构效关系时，很难找到相对应的量化参数；以及在设计合成由2D-QSAR预测高活性的化合物时，必须具有相当的物理有机化学、量子化学、计算化学等方面的知识；2D-QSAR结果很难以图像的方式直观显示出来，等。
1980年Hopfinger et al将分子形状与QSAR结合起来，提出了第一种3D-QSAR方法，分子形状分析法（Molecular Shape ysis,MSA）,从而揭开了3D QSAR的序幕[1]。3D-QSAR 的优势在于可以克服传统2D-QSAR的局限性，并且可以直观地显现计算结果。分子形状分析后，又陆续出现了许多3D-QSAR方法，如Apex-3D[2],距离几何学方法（Distance Geometry,DG）[3], 比较分子场分析法(Comparative Molecular Field ysis,CoMFA)[4]等。其中,在3D-QSAR中最重要的进展是1988年Cramer et al 提出的比较分子场分析法（CoMFA）[4]。CoMFA的成功在于其将分子生物活性与其静电场和立体场联系起来，有关COMFA的综述较多，本文不再重复。
尽管CoMFA取得了巨大的成功，它仍然存在缺陷。众所周知，在构建CoMFA模型中最关键，也是最棘手问题就是分子的排列取向问题（Alignment），即分子与受点结合的方向。在这一关键步骤中，任何小误差都将导致计算结果的不理想。为了避免该问题的产生，人们陆续引入了许多新的变元（描述符），如CoMMA[5]、 EVA[6]、 MS-WHIM[7]、CoMSIA[8]、GRIND[9]、LIV[10]、CoSA[11]、EEVA[12]、CoRSA[13]等等，这些变元都与分子排列方向无关；并且，除了CoMFA场（静电场和立体场），人们还陆续引入了许多新场，如HINT[14]和 MLP[15] 软件中的疏水场；GRID[16]软件中的氢键场；极性场[17]；E-state场[18]；分子轨道场（如HOMO和LUMO）和去溶剂化自由能场[19]，等等。
此外，由于CoMFA计算过程中存在许多变量，为了减少在回归过程中的变量数以提高计算速度，我们可采用如GOLPE[20]、Cho 区域选择[21]、Norinder区域选择[22]、IVS-PLS[23]等新的变量选择方法。
自CoMFA出现以后，近年来人们又陆续提出了许多新的3D-QSAR方法：
1995年Ortiz等人提出了比较结合能分析法（COMparative Binding Energy,COMBINE）[24],用以构建配体-生物大分子复合物模型。此方法采用分子力学计算配体-生物大分子互作用能，可以自动选择一个最佳组分数，然后对生物活性与配体-大分子结合区互作用能进行回归计算，得到QSAR模型。此方法问世后，已经受到了广泛的**************。
1997年，So和Karplus提出了/GNN方法[25]，可将分子相似性矩阵（Similarity Matrices,）与遗传神经网络（Genetic Neural Network,GNN）结合生成预测模型，不同类型的相似性矩阵，如静电相似性矩阵（Electrostatic Similarity Matrix,E），形状相似性矩阵（Shape Similarity Matrix,S），范德华相似性矩阵（Van der Waals Similarity Matrix,V）等可用做分子力场参数，采用遗传算法选择变量，并通过神经网络将活性与变元相关，此方法已经上述的甾体结合数据验证可行。但是与CoMFA和CoMSIA不同的是/GNN法不能以图象方式直观显示结果，因此很难理解。此外，该方法结果的正确性也与分子排列方向有关[26]。
同年，Tokarski和Hopfinger提出了自由能力场法（Free Energy Force Field，FEFF）[27]，当受体结构已知时，可采用此方法计算配体-受体结合能，用以构建3D-QSAR模型。对结合自由能贡献较大的参数包括结合时的溶剂化自由能和游离的配体真空分子内能，以及配体伸展、弯曲、扭转能变，分子间范德华互作用能，和结合时配体构象熵变等。Santos-Filho等人采用此方法对Plaodium falciparum二氢叶酸还原酶抑制剂进行了研究，取得了较好的结果[28]。
Robinson et al 于1999年提出了自组织分子场分析（Self-Organizing Molecular Field ysis,SOMFA）[29]的概念。与以往3D-QSAR方法不同的是，SOMFA摒弃了复杂的统计数据和变量选择过程，可以生成立体和静电等势图帮助进行分子设计，并给更高层次的研究，如考虑分子排列和选择构象留有一定的空间。Klocker等人将此方法与人工神经网络结合后对吡嗪类化合物香味进行了构效关系研究，取得了一定的成果[30]。
2000年，Polanski 和Walzak报道了比较分子表面分析法（Comparative Molecular Surface ysis,CoMSA）[31]，可应用分子平均静电势能（Mean Electrostatic Potential，MEP）计算的分子表面的特定区域。此法采用偏最小二乘法和Kohonen自组织神经网络处理计算结果，已成功地根据生物活性数据和理化参数建立起了3D-QSAR模型。他们先后对上述的甾体结合数据和苯甲酸的pKa应用此方法后，结果优于其他3D-QSAR方法[31-32]。

3．4D-QSAR
经典的三维定量构效关系都为受体独立性3D-QSAR，即进行QSAR分析时涉及的数据主要为配体结构和活性的数据，而与受体的结构和活性无关。相反的，如果在对受体结构和配体活性数据进行基于结构的分子设计时，生成的3D-QSAR模型多与受体结构有关，我们则称此QSAR为受体依赖性3D-QSAR。现在讨论的3D-QSAR多为受体独立性3D-QSAR。
虽然有些受体独立性3D-QSAR方法，如CoMFA在对化合物生物活性的研究方面取得了很大的成功，但是，正如前面说的一样，这些QSAR方法存在一些局限性。首先是对化合物活性构象/分子形状的确认，通常情况下，对体外活性数据，配体的活性构象/分子形状被认为是受体-配体结合位点界面构象/分子形状；其次，在构建QSAR模型时，必须要仔细比较、选择分子的排列方向，任何细小的误差将导致灾难性的后果；最后，每个分子在进行3D-QSAR计算时，必须按照分子间（受体）相互作用方式分类，即在每个分子的不同部位可在相同的受体或媒介位点上，有不同的结合方式，此种分子分类的形式叫做作用药效团(Interaction Pharmacophore)。为了解决这些问题，1997年，Hopfinger引入了4D-QSAR的概念[33]。
4D-QSAR的基本理论其实也是基于3D-QSAR理论上的，最终也以直观3D-QSAR方式来表达计算结果。所谓第四维，就是集成采样，表现为化合物分子各个构象、取向等的，以消除在进行活性构象的选择时带来的误差。尽管Hopfinger的4D-QSAR理念同时涵盖了受体独立性和受体依赖性思想，但是主要解决的，还是受体独立性问题。
Hopfinger的4D-QSAR思想结合了构象和排布自由度，对具有生物活性数据的化合物进行构象集成采样，但与三维QSAR不同的是，四维QSAR中的活性构象并非最低能量构象，而是最优构象。并且，四维QSAR并不采取传统的构象系统搜索，而是在进行多温度分子热力学（MDS）计算后，生成构象集成参数（CEP，Conformational Ensamble Profile）。化合物构象进行集成采样，也就是对与化合物最低能量构象的能量差在2kcal/mol以内的所有构象进行采样，构成的构象也就作为化合物的最优能量构象，在这个过程中，由于化合物的最优能量构象是以的形式表现的，分子的排列问题也就不再存在。将得出的每个化合物最优构象放在与CoMFA类似的网格中，计算形成网格占据变元（Grid Cell Occupancy Descriptors,GCOD）,然后根据此变元进行偏最小二乘法和遗传算法计算后，形成最终的3D-QSAR模型。GCOD的偏最小二乘权重还可应用在CoMFA中生成直观的系数等势图。
4D-QSAR分析过程主要包括下面十个步骤：
1．  生成参照网格，并生成所有化合物的初始三维模型；
2．  选择作用药效团元(Interaction Pharmacophore Elements,IPEs)；
3．  对每个化合物进行构象集成采样，生成构象集成参数(Conformational Ensemble Profile,CEP)；
4．  选择分子排列方式；
5．  按排列方式将每个化合物的每个构象放于参照网格中，并按每个作用药效团元和网格占据方式生成网格占据参数(Grid Cell Occupancy Profile)，网格占据参数的即为网格占据变元（Grid Cell Occupancy Descriptors,GCOD）；
6．  进行偏最小二乘数据简化；
7．  以最高权重偏最小二乘网格占据变元和其他用户指定的变元进行遗传算法分析；
8．  回到第4步，重复第4-7步，直至分析完所有的分子排列；
9．  参照分子排列和其他参数，选择出3D-QSAR的最优；
10．按照每个化合物的活性构象建立最终的3D-QSAR模型。

其中，第1步与CoMFA中初始化3D-QSAR模型相似。在4D-QSAR计算中将网格的大小作为参数，量化后的3D-QSAR模型可被看做是这些参数的函数。
CoMFA中以用户输入的三维结构作为活性构象/形状，在4D-QSAR中每个三维结构都可作为分子构象集成采样的起始点。实际上，在进行集成采样时，常采用低能量构象，而并非最低能量构象。
第2步是对作用药效团元的选择。实际上，分子中的各个原子可分为极性、非极性、氢键供体、氢键受体和全部原子等五类。因此，作用药效团元也可分为极性、非极性、氢键供体、氢键受体，全部原子，以及用户自定义等六类。用户自定义类这给用户和程序间提供了一个扩展接口，用以扩展作用药效团元，比如可以定义为分子碎片的特殊。
第3步是对每个化合物进行构象集成采样，以确定化合物的活性构象。此步骤对每个化合物的所有构象进行Boltzmann采样，而不象通常的3D-QSAR那样进行系统搜索。如果采用系统搜索的话，产生的构象数目将会十分巨大，计算的工作量也将随之增大，而且，即使进行了系统搜索的话，产生的结果也将按构象能重新排列为Boltzmann分布，而Boltzmann采样则无此问题。目前，构象集成采样的原则是：(1) Boltzmann分布与采样数目无关；(2)不同的采样方案产生相同的分布；(3)不同的采样方案产生相同的3D-QSAR模型；(4)对每个采样方案，模拟时构象能量几乎不改变。在此步骤中的多温度动力学模拟可由MOLI软件包中的扩展MM2力场完成，局部原子电荷通过半经验分子轨道法计算出。
第4步为分子排列的选择。4D-QSAR并没有真正解决分子排列问题，而是通过与构象采样类似的搜索、采样过程来解决的。由于对构象分析中的完全衰减和对每种排列变元的快速评价，使得4D-QSAR拥有对每种排列进行快速评价的能力。对一个化合物的给定构象集成参数，每种排列都产生重要的网格占据分布。
在第5步中，组成每个化合物构象集成采样参数的每个构象都按照前面的排列放进参照网格中，每个选中的作用药效团元的网格占据参数都可计算生成3D-QSAR变元。每个作用药效团元都有三种网格占据方式：完全占据Ao、共同占据Jo以及，自我占据So：
第6步是与CoMFA中相同的数据简化过程。众所周知，由于网格以及作用药效团元数目的众多，致使QSAR变元的数量相当大，这就不得不让我们考虑该如何有效地解决计算速度和精度等问题。在4D-QSAR中，定义有效的网格为全部原子作用药效团元IPEAngel 至少占据一次，这就相应地减少了网格的数目。并且采用偏最小二乘法对生物活性和网格占据变元值进行简化拟合，得出的回归方程即为量化3D-QSAR方程，并且可以对占据变元施以权重以便直观图形显示结果。在进行4D-QSAR分析中，通常只有小部分占据变元（<15）对最后的量化3D-QSAR模型有显著意义，但这并不影响模型对结构-活性信息的表达。
在第7步中，通过构建模型、优化、比较和以遗传算法分析评价，得出简化的3D-QSAR模型。通常有两种遗传算法在4D-QSAR中采用：Rogers的遗传函数逼近(Genetic Function Approximation,GFA)和遗传进化受体模型（Genetically Evolved Receptor Models,GERM），有M个权重最高的PLS变元用于遗传算法分析中，一般M定义为M=200。其他不同于4D-QSAR的变元，也可在这一步的开始由用户加入分析计算中。
目前在进行遗传算法优化的过程中，可以检验最终3D-QSAR模型的量包括：用于交配操作函数的变元、线叉相关、显著模型数目，以及衡量模型显著性的量，如相关系数r2，逐一剔除(Leave-one-out)交叉相关系数 q2、Friedmann失拟值LOF(Lack of Fit)。
步骤5-7的目的在于确定模型的分子排列方式，而步骤8的目的是对模型构建的附加排列进行决策/选择，或者对前面产生的3D-QSAR进行评价，目前步骤8直接由操作者控制。
当经过步骤5-8，逐个建立起来3D-QSAR方程后，就必须对构成模型的个体进行评价，步骤9的目的就是按相应的排列选择出最优的3D-QSAR方程。但是此优化过程不只是与分子排列有关，还与构型采样、作用药效团元、参数有关。然后进行遗传算法分析，将所得的各个3D-QSAR模型叠加，就得到了最终的3D-QSAR方程。
最后一步，也就是步骤10是对每个化合物的活性构象进行推测，然后产生最后的网格占据变元。可将推测的活性构象作为设计的模板，以便为新化合物的设计提供理论依据。
Hopfinger的四维QSAR方法问世以来，已经有许多成功的例子，如Ravi等人采用此方法对一系列蜕皮甾族化合物的构效关系进行了研究，并将所得结果与CoMFA结果进行了比较，发现4D-QSAR模型的相关系数与最好的CoMFA模型相当，而交叉验证相关系数q2明显优于CoMFA模型[34]；Duca等人以此方法对一系列方解石晶体生长抑制剂进行了定量结构性质关系的研究，并且按所得模型对一个虚拟化合物库进行了虚拟高通量筛选，筛选出了7个活性较高的化合物[35]；Duca等人还按此方法对分子相似性进行了评价，以对化合物库中的三维药效团、手性、立体异构等性质进行筛选[36]。
1999年Ekins等人将3D-QSAR商业软件Catalyst[37]与前面介绍的MS-WHIM变元[7]结合在一起，从而提出了另一种4D-QSAR思路[38]。Catalyst可以生成化合物分子构象的，并且不象CoMFA一样需要对构象进行手动排列；偏最小二乘MS-WHIM变元则可以包括如配体分子大小、型状、对称性等结构信息，并且考率如下因素：未加权值；正静电势能和负静电势能；氢键受体和给体容量；疏水性。然后进行中央加权和主成分分析（Principal Component ysis,PCA）后得出受体分子表面的结构信息。接着将MS-WHIM变元代入Catalyst中进行计算和分析，从而得出了表达4D-QSAR信息的3D-QSAR模型。
Enkis等人先后用此思路研究了细胞色素P450酶系CYP3A4、CYP2D6和CYP2C9抑制剂的构效关系，并将计算结果与Catalyst进行纯3D-QSAR的计算结果相比，具有一定的优越性[38-40]。
与Hopfinger的四维QSAR方法类似的是Vedani于2000年引入的另一种4D-QSAR方法，准原子受体表面模型法（Quasi-atomistic receptor models,Quasar）[41]。此方法的思路与Hopfinger的相似，取每个分子的全部构象、取向、质子化程度的作为第四维，以减少对活性构象和配体排列进行选择时所引入的误差[42]。但与其他4D-QSAR方法不同的是，Quasar还可以模拟局部诱导契合（各向同性与各向异性）和氢键回旋[43]。
Quasar法是以范德华距离围绕在配体分子周围的三维轮廓，和一些原子化参数，如氢键、盐桥、疏水性、虚拟溶剂，共同构成受体表面。然后取与最低能量构象的能量差在10kcal/mol以内的全部构象，生成化合物构象，并作为变元与前面的受体表面构建生成初试3D-QSAR，接着用遗传算法和一些统计学方法对此模型进行评价和调整，和以热力学方法对配体结合相对自由能进行评价，最终生成3D-QSAR模型。在甾体-球蛋白结合活性数据上应用此方法后，得出的结果优于CoMFA[43]。
2002年Kuz’min等人提出了另一种4D-QSAR方法[44]。与前面介绍的几种4D-QSAR方法一样，第四维以化合物构象的表达，并做为变元进行计算分析最后得出一个3D-QSAR模型。但是此构象是包括结构信息的子图的，其子图具体表达为支撑分子结构、手性和对称性的四原子框架。
在进行完化合物构象分析和选择后，就可将构象打碎为子图的形式，并且确定每个子图的类型及权重，进行加权计算后得出3D变元，将此变元进行回归、偏最小二乘法和神经网络分析计算后就得到了最终的QSAR模型，根据此模型就可进行如虚拟库筛选、新化合物设计等深入研究。Kuz’min等人采用此方法对一系列大环吡啶类化合物的抗肿瘤和抗病毒活性进行了构效关系研究，得出的QSAR模型令人满意[44]（相关系数r2:0.72-0.97，交叉验证相关系数q2:0.63-0.83）。
除了上述四种4D-QSAR方法以外，其他的一些3D-QSAR方法也片断体现了4D-QSAR的思想，如前面介绍过的SOMFA[29]和GRIND[9]等，但均未系统提出4D-QSAR概念，因此本文不作详细介绍。

4．5D-QSAR
4D-QSAR很好地解决了经典3D-QSAR遗留下来的分子排列和构象选择问题，取得了令人瞩目的成功。但是在进行QSAR分析计算时，除了应该尽可能地考虑配体分子本身结构、活性等因素外，还应该考虑到受体生物大分子的结构，通过这样的方法进行药物分子的设计筛选，才能算是真正意义上的合理药物设计。
众所周知，在配体分子与受体的结合过程中，受体结合区域与配体间存在着一个诱导适应过程，即诱导契合过程。配体依赖性诱导契合已经X衍射分析证实存在，比如存在于丝氨酸蛋白酶中，如果在进行QSAR计算时不考虑诱导契合，计算结果就会存在很大误差。目前存在的QSAR方法都很少考虑甚至不考虑诱导契合，因此很难模拟生物体内受体-配体结合过程，故只能一般用于对体外生物活性的研究。
2002年，Vendani和Dobler对前面介绍过的Quasar思想进行全面更新和升级，提出了5D-QSAR的概念，从而将QSAR率先引入了五维时代[45-47]。此方法的第四维和前面讲的一样，也是构象的，而第五维则是各种诱导契合的。诱导契合主要包括有六种类型：1.线型适应；2.对立体场的适应；3.对静电场的适应；4.对氢键场的适应；5.对立体场方向的能量最低适应；6.对分子亲脂势能的适应。在分别生成构象与诱导契合后，换算成相应的变元，再进行计算分析得到5D-QSAR模型。
Vendani和Dobler用此方法对神经激肽NK-1受体和芳烃Ah受体活性分子进行了构效关系研究，所得5D-QSAR模型交叉验证相关系数q2分别为0.870和0.838，相应的4D-QSAR模型交叉验证相关系数q2分别为0.887和0.857，说明5D-QSAR的验证能力和4D-QSAR相当；而5D-QSAR模型预测相关系数p2分别为0.837和0.832，相应的4D-QSAR模型预测相关系数p2分别为0.834和0.795，说明5D-QSAR对生物活性的预测能力优于4D-QSAR [45]。
由于5D-QSAR考虑的受体结构因素过多，其模型验证能力与4D-QSAR比较未见优越性，但是，由于5D-QSAR对受体环境的准确模拟，使其预测能力较3D-QSAR、4D-QSAR提高很多，这才是5D-QSAR的优势所在。

5．结语和展望
自Hansch等人提出定量构效关系至今，短短四十年时间，随着计算技术和分子生物学、分子药理学的快速发展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义。
虽然目前的定量构效关系技术受计算速度和理论水平的制约，对药物配体-受体的结合模拟还不够精确，对药代动力学和毒理学还缺乏准确的预测方法，但其实用化的程度已经有了很大的提高，现在药物化学家和计算化学家正通力合作，有望在不久的将来能够解决这些问题，届时定量构效关系技术将会更加完善，成功的机会将更大，将为人类贡献出活性更高、毒副作用更低的药物。

参考文献：
[1]Hopfinger AJ,A QSAR Investigation of Dihydrofolate Reductase Inhibition by Baker Trizaines Based upon Molecular Shape ysis[J],J Am Chem Soc,1980,102(24):7196-7206.
[2]Contreras ML,Gonzalez FD,Munoz VC,et al, Computer assisted molecular design and biophore determination. Application to AIDS drugs[J], Bol Soc Chil Quim,1995, 40(3):279-91.
[3]Crippen GM,Quantitative structure-activity relationships by distance geometry: systematic ysis of dihydrofolate reductase inhibitors[J]. J Med Chem,1980,23Devil:599-606.
[4]Cramer III RD, Patterson DE, Bunce JD, Comparative molecular field ysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins[J],J Am Chem Soc,1988,110(18): 5959– 5967.
[5]Silverman BD. Three-dimensional moments of molecular property fields[J],J Chem Inf Comput Sci. 2000,40Devil:1470-6.
[6] Ferguson AM, Heritage T, Jonathon P, et al,EVA: a new theoretically based molecular descriptor for use in QSAR/QSPR ysis[J].J Comput Aided Mol Des. 1997,11(2):143-52.
[7]Gancia E, Bravi G, Mascagni P, et al, Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation[J].J Comput Aided Mol Des. 2000,14(3):293-306.
[8]Klebe G, Abraham U, Mietzner T,Molecular similarity indices in a comparative ysis (CoMSIA) of drug molecules to correlate and predict their biological activity[J], J Med Chem. 1994,37(24):4130-46.
[9]Pastor M, Cruciani G, McLay I, et al,GRid-INdependent descriptors (GRIND): a novel class of alignment-independent three-dimensional molecular descriptors[J].J Med Chem. 2000,43(17):3233-43.
[10]Verli H, Albuquerque MG, de Alencastro RB,et al,Local intersection volume: a new 3D descriptor applied to develop a 3D-QSAR pharmacophore model for benzodiazepine receptor ligands[J].Eur J Med Chem. 2002,37(3):219-29.
[11]Bursi R, Dao T, van Wijk T, et al,Comparative spectra ysis (CoSA): spectra as three-dimensional molecular descriptors for the prediction of biological activities[J]. J Chem Inf Comput Sci. 1999,39(5):861-7.
[12]Tuppurainen K, Viisas M, Laatikainen R,et al, Evaluation of a novel electronic eigenvalue (EEVA) molecular descriptor for QSAR/QSPR studies: validation using a benchmark steroid data set[J],J Chem Inf Comput Sci,2002 ,42(3):607-13.
[13]Ivanciuc O, Ivanciuc T, Cabrol-Bass D,Comparative receptor surface ysis (CoRSA) model for calcium channel antagonists[J].SAR QSAR Environ Res. 2001,12(1-2):93-111.
[14]Kellogg GE, Semus SF, Abraham DJ,HINT: a new method of empirical hydrophobic field calculation for CoMFA[J].J Comput Aided Mol Des. 1991,5Devil:545-52.
[15]Gaillard P, Carrupt PA, Testa B, et al,Molecular lipophilicity potential, a tool in 3D QSAR: method and applications[J].J Comput Aided Mol Des. 1994,8(2):83-96.
[16]Kim KH, Greco G, Novellino E, et al,Use of the hydrogen bond potential function in a comparative molecular field ysis (CoMFA) on a set of [J].J Comput Aided Mol Des. 1993,7(3):263-80.
[17]Bradley M, Waller CL,Polarizability fields for use in three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) [J].J Chem Inf Comput Sci. 2001,41(5):1301-7.
[18]Kellogg GE, Kier LB, Gaillard P, et al,E-state fields: applications to 3D QSAR[J].J Comput Aided Mol Des. 1996,10Devil:513-20.
[19]Waller CL, Marshall GR,3D-QSAR(Three-Dimensional Quantitative Structure)-Activity Relationship Of Angiotensin-Converting Enzyme And Thermolysin Inhibitors. II. A Comparison Of CoMFA Models Incorporating Molecular Orbital Fields And Desolvation Free Energies Based On Active-og And Complementary-Receptor-Field Alignment Rules[J],J Med Chem, 1993,36(16):2390-2403.
[20]Allen MS, LaLoggia AJ, Dorn LJ,et al,Predictive binding of beta-carboline inverse agonists and antagonists via the CoMFA/GOLPE approach[J].J Med Chem. 1992,35(22):4001-10.
[21]Cho SJ, Tropsha A,Cross-validated R2-guided region selection for comparative molecular field ysis: a simple method to achieve consistent results[J].J Med Chem. 1995,38(7):1060-6.
[22]Norinder U,Single Domain Mode Variable Selection in 3D QSAR Application[J].J Chemometr,1996,10:95-105.
[23]Lindgren F,Geladi P,Rannar S,et al,Interactive Variable Selection(IVS) for PLS.Part 1:Theory and Algorithms[J],J Chemometr,1994,8:349-363.
[24]Ortiz AR, Pisabarro MT, Gago F,et al, Prediction of drug binding affinities by comparative binding energy ysis[J]. J Med Chem,1995,38(14):2681-91.
[25]So SS, Karplus M,Three-dimensional quantitative structure-activity relationships from molecular similarity matrices and genetic neural networks. 1. Method and validations[J].J Med Chem. 1997,40(26):4347-59.
[26]Borowski T, Krol M, Broclawik E,et al,Application of similarity matrices and genetic neural networks in quantitative structure-activity relationships of 2- or 4-(4-Methylpiperazino) pyrimidines: 5-HT(2A) receptor antagonists[J].J Med Chem. 2000,43(10):1901-9.
[27]Tokarski JS, Hopfinger AJ，Prediction of ligand-receptor binding thermodynamics by free energy force field (FEFF) 3D-QSAR ysis: application to a set of peptidometic renin inhibitors[J].J Chem Inf Comput Sci ,1997,37(4):792-811.
[28]Santos-Filho OA, Mishra RK, Hopfinger AJ. Free energy force field (FEFF) 3D-QSAR ysis of a set of Plaodium falciparum dihydrofolate reductase inhibitors[J].J Comput Aided Mol Des, 2001,15(9):787-810.
[29]Robinson DD, Winn PJ, Lyne PD,et al,Self-organizing molecular field ysis: a tool for structure-activity studies[J].J Med Chem. 1999,42(4):573-83.
[30]Klocker J, Wailzer B, Buchbauer G, et al,Aroma quality differentiation of pyrazine derivatives using self-organizing molecular field ysis and artificial neural network[J].J Agric Food Chem. 2002,50(14):4069-75.
[31]Polanski J, Walczak B,he comparative molecular surface ysis (COMSA): a novel tool for molecular design[J].Comput Chem. 2000,24(5):615-25.
[32]Polanski J, Gieleciak R, Bak A.The comparative molecular surface ysis (COMSA)--a nongrid 3D QSAR method by a coupled neural network and PLS system: predicting pKAngel values of benzoic and alkanoic acids[J].J Chem Inf Comput Sci. 2002,42(2):184-91.
[33]Hopfinger AJ,Wang S,Tokarski JS,et al,Construction of 3D-QSAR models using the 4D-QSAR ysis formali[J],J Am Chem Soc,1997,119(43):10509-10524.
[34]Ravi M, Hopfinger AJ, Hormann RE,et al,4D-QSAR ysis of a set of ecdysteroids and a comparison to CoMFA modeling[J].J Chem Inf Comput Sci. 2001,41Devil:1587-604.
[35]Duca JS,Tseng YF,Hopfinger AJ, 4D-QSPR ysis and Virtual Screening in Materials Science[J],Adv Mater,2001,13(22):1713-1717.
[36]Duca JS, Hopfinger AJ,Estimation of molecular similarity based on 4D-QSAR ysis: formali and validation[J].J Chem Inf Comput Sci. 2001,41(5):1367-87.
[37]Kurogi Y,Güner OF, Pharmacophore Modeling and Three-dimensional Database Searching for Drug Design Using Catalyst[J],Curr Med Chem,2001,8(9):1035-1055.
[38]Ekins S,Bravi G,Binkley S,et al,Three and four dimensional-quantitative structure activity relationship (3D/4D-QSAR) yses of CYP2D6 inhibitors[J].Pharmacogenetics. 1999,9(4):477-89.
[39]Ekins S,Bravi G,Binkley S,et al,Three- and four-dimensional quantitative structure activity relationship yses of cytochrome P-450 3A4 inhibitors[J]. J Pharmacol Exp Ther. 1999,290(1):429-38.
[40]Ekins S,Bravi G,Binkley S,et al, Three- and four-dimensional-quantitative structure activity relationship (3D/4D-QSAR) yses of CYP2C9 inhibitors[J].Drug Metab Dispos. 2000 ,28Musical Note:994-1002.
[41]Vedani A,Briem H,Dobler M,et al,Multiple-conformation and protonation-state representation in 4D-QSAR: the neurokinin-1 receptor system[J],J Med Chem. 2000,43(23):4416-27.
[42]Vedani A,McMasters DR,Dobler M, Multiple-conformational ligand represtation in 4D-QSAR:reducing the bias associated with ligand alignment[J],Quant Struct-Act Relat,2000, 19(2):149-161.
[43]Vedani A, Dobler M,Multi-dimensional QSAR in drug research. Predicting binding affinities, toxicity and pharmacokinetic parameters[J].Prog Drug Res, 2000,55:105-35.
[44]Kuz’min VE,Artemenko AG,Lozitsky VP,et al,The ysis of structure–anticancer and antiviral activity relationships for macrocyclic pyridinophanes and their ogues on the basis of 4D QSAR models (simplex representation of molecular structure) [J],Acta Biochim Polon,2002, 49(1):157-168.
[45]Vedani A, Dobler M,5D-QSAR: the key for simulating induced fit[J].J Med Chem. 2002,45(11):2139-49.
[46]Vedani A, Dobler M,Multidimensional QSAR:Moving from three- to five- dimensional concepts[J], Quant Struct-Act Relat,2002,21(4):382-390.
[47]Vedani A, Lubini P,Dobler M,Quasar 3.5 User and Reference Maunal[M],Biographics Laboratory 3R,Missionsstrasse 60 CH-4055 Basel,Switzerland,2002.