结直肠癌是常见恶性肿瘤之一，严重危害我国人民健康。尽管结直肠癌的治疗手段不断发展，但晚期转移性结直肠癌患者的预后生存仍然不理想，我们需要对结直肠癌的转移机制有更深刻的认识。近年来，随着宏基因组测序等研究手段的不断进展，人们发现肠道菌群能广泛影响宿主细胞的生理和病理功能，并揭示了多种微环境细菌能够参与结直肠癌的发生发展。
但这背后有一个重要的科学问题，菌群微环境的紊乱是如何系统性地影响宿主肠癌细胞的进展转移的?
2022年03月10日，浙江大学基础医学院卓巍/周天华教授课题组在Nature Communications杂志上在线发表了题为Fusobacterium nucleatum reduces METTL3-mediated m6A modification and contributes to colorectal cancer metastasis的研究论文。首次揭示了人肠道特殊菌群的紊乱可能改变人宿主肠癌上皮细胞的表观转录组修饰，从而系统性地影响肠癌上皮细胞的基因表达，促进肠癌细胞恶性进展转移。
卓巍/周天华教授课题组长期致力于消化道肿瘤转移机制研究。前期，卓巍教授与医学院附属邵逸夫医院陈淑洁课题组合作首次证明肠道菌群——具核梭菌参与结直肠癌细胞转移，成果于2020年发表在Gut Microbes。
后续，卓巍教授团队意外发现肠道具核梭菌能显著降低结直肠癌细胞以及临床肠癌患者肿瘤组织中整体mRNA的m6A修饰水平，并且m6A修饰水平的显著降低可能是具核梭菌抑制m6A最主要的甲基转移酶METTL3的表达所导致的。
课题组通过引入METTL3 m6A酶活突变质粒进一步确定了具核梭菌对肠癌细胞转移能力的提升确实受到m6A修饰的调控。在探索具核梭菌调控METTL3表达的上游机制过程中，课题组鉴定了METTL3的首个转录因子FOXD3。
进一步研究发现，微环境中富集的具核梭菌能够抑制Hippo通路，激活Yap信号通路，这也是第一次报道微环境菌群能调控宿主肠癌细胞的Hippo-Yap通路。激活并入核的Yap影响FOXD3对METTL3的转录促进作用，最终造成了结直肠癌细胞内整体mRNA的m6A修饰水平的系统性减少。
随后，课题组利用m6A-Seq和RNA-Seq等分析，鉴定了KIF26B是受METTL3调控的重要靶基因之一。具核梭菌导致KIF26B的m6A修饰水平降低，直接减少了m6A阅读器YTHDF2介导的mRNA降解，从而稳定了KIF26B的表达水平。课题组通过多种体外和体内模型发现KIF26B对维持结直肠细胞的迁移转移能力至关重要，KIF26B的丢失会显著抑制结直肠癌细胞的迁移转移能力，肠道中一个富集具核梭菌的微环境，能通过影响m6A修饰，维持转移性结直肠癌细胞中KIF26B的表达水平，从而促进其远端转移能力。
本研究首次阐释了肠道微环境特殊菌群的紊乱可能系统性影响宿主的表观转录组修饰，造成肠癌上皮细胞基因表达调控的异常，促进结直肠癌紧张转移。研究揭示的YAP/FOXD3/METTL3/KIF26B通路介导的肿瘤-菌群互作在促进肠癌细胞转移中发挥重要作用。
该项研究体现了基础—临床结合的合作模式，邵逸夫医院陈淑洁副主任医师/附属第二医院王良静教授团队保障了特殊肠道菌的实验体系以及肠癌临床样本，基础医学院许志宏教授团队在m6A修饰验证中提供了重要支持。
浙江大学基础医学院卓巍教授，许志宏教授和周天华教授，浙江大学医学院附属第二医院王良静教授为该论文的共同通讯作者，邵逸夫医院陈淑洁副主任医师，浙江大学医学院张露博士，李梦杰硕士和邵逸夫医院张莹博士为本论文的共同第一作者。本研究受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中央高校基本科研专项资金的资助。
