在国家自然科学基金面上项目（项目批准号：81372840）等资助下，同济大学高华教授研究组与美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center开展合作研究，发现了乳腺癌多靶器官转移的新的信号通路，揭示了微环境中的细胞外基质在肿瘤转移复发中的重要作用，为肿瘤的靶向治疗提供了新的候选靶点。研究成果于2016年6月30日以“Multi-organ Site Metastatic Reactivation Mediatedby Non-canonical Discoidin Domain Receptor 1 Signaling”（介导乳腺癌多靶器官转移的新的DDR1受体信号通路）为题在Cell发表。论文链接：
http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(16)30738-3。
肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤病人死亡的最直接原因。尽管肿瘤转移复发具有重要的临床意义，但是关于其机制研究，特别是肿瘤向多个靶器官转移的过程中，是否存在核心的信号转导通路和转录调控，尚不清楚。作为细胞外基质的纤丝状胶原蛋白广泛存在于人体组织器官，如I型胶原蛋白等。肿瘤相关成纤维细胞能够将它们组装成高度有序的多聚体——胶原纤丝和胶原纤维，这些多聚物通过直接或间接的信号转导机制，影响着肿瘤细胞的黏附、迁移和增殖。
该研究组前期利用乳腺癌转移复发的小鼠模型，设计和运用高通量全基因组大规模的筛选模型，发现了一个强有力的促转移基因TM4SF1 (PNAS，2014)。TM4SF1是一个进化上特异的四次跨膜蛋白家族的成员，作为一个“肿瘤特异性”的抗原，在肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中表达上调。DDR1则是具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体，在多种肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤中发生扩增。通过进一步合作研究，研究人员发现可溶性的I型胶原蛋白或胶原纤丝，激活胶原蛋白受体DDR1，通过耦联TM4SF1，激活PKCα-JAK2-STAT3信号通路，进而促进下游Sox2、Oct4、Nanog等多能转录因子的表达，增强了肿瘤干细胞的特性，促进了乳腺癌的转移复发（图1）。临床样本分析证明，该信号通路和乳腺癌病人的转移复发以及生存高度相关。该研究结果鉴定出了一个新的信号转导机制，它使得乳腺癌细胞能够利用细胞外基质中最丰富表达的I型胶原蛋白，在多个靶器官转移。
美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Filippo G.Giancotti教授与同济大学生命科学与技术学院/东方医院肿瘤转移研究所/转化医学高等研究院的高华教授为共同通讯作者，高华教授同时也是该文章的第一作者。
图1 新的DDR1受体信号通路介导乳腺癌向多个靶器官转移
TM4SF1耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体DDR1，通过招募syntenin 2和PKC，激活下游的JAK2-STAT3信号通路，进而促进下游Sox2、 Oct4、 Nanog等转录因子的表达。这个新的DDR1信号转导通路促进了乳腺癌向肺、骨、脑等靶器官的转移。(
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