当地时间1月19日-21日，2017年ASCO胃肠肿瘤研讨会(GI)在美国旧金山召开。为期三天的大会聚焦《多学科精准医疗：进展和创新》的主题。
在1月20日的口头报告上，来自西班牙纳瓦拉大学的Ignacio Melero教授以Nivolumab dose escalation and expansion in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC):The CheckMate 040 study为题，报告了PD-1抑制剂Nivolumab治疗晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期研究CheckMate 040期中分析更新数据。
非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈鳞癌
肝癌是癌中之王，晚期肝癌靶向治疗一线方案只有索拉非尼一种选择，而索拉非尼最终也将治疗无效。Nivolumab是免疫检查点抑制剂的代表，近几年在等瘤种中显示出良好的临床活性，并为患者提供了可观的生存获益。Nivolumab治疗肝癌效果如何，需要临床试验的检验。
研究内容
CheckMate 040研究合并了剂量爬坡和剂量扩张两个阶段，共纳入262例无法手术的晚期肝细胞肝癌患者，不考虑乙肝或丙肝病毒感染，允许曾行索拉非尼治疗。按照初治和索拉非尼经治进行分层以备后续分析。
Ⅰ期剂量爬坡(n=48)给予Nivolumab 0.1mg~10mg/kg，Q2W。
Ⅱ期剂量扩增(n=214)给予Nivolumab 3mg/kg，Q2W，直到疾病进展或不能耐受毒性。这一阶段将患者分为四个队列：索拉非尼初治/不耐受;索拉非尼治疗进展;HCV感染;HBV感染。
Ⅰ期的主要终点是安全性/耐受性。
Ⅱ期的主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点包括持续缓解时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和总生存(OS)。
主要结果
Ⅰ期试验并未达到最大耐受剂量;Ⅱ期试验患者的ORR为20%，中位DoR为9.9个月，DCR达到64%。不同病因和肿瘤PD-L1表达情况下患者均对治疗产生了反应。
Ⅱ期试验中患者9个月的OS率为74%;对Nivolumab治疗产生客观缓解的患者，中位至缓解时间为2.7个月，而中位持续缓解时间还未达到。
Ⅱ期试验中，索拉非尼经治患者的中位OS还未达到，6个月OS率82%，9个月OS率71%;索拉非尼初治的患者6个月OS率87%，9个月OS率77%。Ⅰ期试验中已有37例患者超过15.0个月。
Ⅱ期试验中，对于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和经治的ORR接近(23%vs 21%)。
安全性方面，Nivolumab治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，未出现新的安全警示。在Ⅱ期试验中，所有级别的治疗相关不良事件发生率为74%，但3~4级仅为19%，无5级事件出现。
最常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶(4%)和丙氨酸转氨酶升高(2%)，无临床表现。
结语
在晚期肝癌中，Nivolumab疗效显示出良好的持续性，总生存获益趋势令人鼓舞，安全性也与其他肿瘤想当。除了上述数据之外，研究者也展示了Nivolumab治疗过程中患者自我报告的生活质量，25周的评估显示较为稳定。
需要注意，免疫检查点抑制剂的最大获益人群较小，提示疗效预测标志物在富集患者中至关重要。该研究中PD-L1表达不是疗效预测标志物，那么就必需开发验证其他生物标志物来提高疗效，增加晚期肝癌患者获益。
免疫治疗进军晚期肝癌是必然，更好的预测指标，免疫联合免疫，免疫联合其他手段都是探索的方向。Ⅲ期临床试验CheckMate 459正在进行，在该研究中Nivolumab势要在一线治疗与索拉非尼争个高下，我们拭目以待。
信源：Ignacio Melero.et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 226)
