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保护胃黏膜的途径
保胃药包括人工合成的前列腺素类似物、抑酸剂或选择性使用抑制上消化道前列腺素合成作用最小的NSAIDs药物，如COX-2选择性抑制剂。虽然大剂量米索前列醇（200mcg qid）能有效减少内镜下胃和十二指肠溃疡，且大规模研究也已发现能减少临床严重副反应，然而其发生副作用的频率依然很高，且会导致治疗中断，这限制了该药作为胃黏膜保护剂的使用。目前使用该药时维持在低剂量，一般一片药片包括了米索前列醇和双氯芬酸两种药物。
抑酸剂
关于抑酸剂适应症的研究利用了对照试验，包括抑酸作用稍弱但出现于PPIs发明之前的药物。当患者停用NSAIDs后，H2RAs能治愈几乎所有的NSAIDs相关性溃疡。然而若患者未停用NSAIDs，则H2RA疗法治愈溃疡的比例明显下降。对于继续使用NSAIDs的患者，质子泵抑制剂在治疗溃疡方面比H2RA和米索前列醇更有效。
PPIs预防上消化道NSAIDs损伤
针对这一问题的试验首先需要内镜下评估原本无病灶的NSAIDs使用者的损伤程度，无论是否同时使用PPI。一项大型研究的结果日前更新在Cochrane review上。研究者总结得到，标准剂量的H2RA不能用于预防NSAIDs毒性。双倍剂量的H2RA和标准剂量的PPI能有效预防内镜下十二指肠和胃溃疡，减少NSAIDs相关性消化不良，且耐受性比米索前列醇更好。对于消化道副反应的高风险患者，单用COX-2或传统NSAID+PPI对再出血的作用相似，但保护作用较弱，目前推荐联合使用COX-2+PPI。
两项研究**************了COX-2选择性药物相比PPI联用非选择性药物的效果。第一项研究中有287名Hp阴性的且出血性消化道溃疡最近痊愈的患者，随访6个月后使用塞来昔布（200mg bid）加安慰剂组的再出血率为4.9%[95%置信区间（CI），3.1-6.7]，使用双氯芬酸（75mg 每日一次）加奥美拉唑20mg bid组的再出血率为6.4%（95%CI，4.3-8.4）。第二项研究采用了配对研究，研究表明使用塞来昔布（200mg 每日一次）复发性溃疡并发症的出现率为3.7%（95%CI，0.0-7.3），使用萘普生（750mg，每日一次）与兰索拉唑（30mg 每日一次）则为6.3%（95%CI，1.6-11.1）（塞来昔布在统计学上并不优于兰索拉唑联用疗法）。
观察性研究为PPI作为类似COX-2特异性抑制剂的药物提供了支持。在一项西班牙消化道出血住院患者的多中心研究中，PPI联用疗法能显著降低溃疡出血的RR值（RR，0.33；95%CI，0.27-0.39）。在一个田纳西州的大型医疗救助数据库中，研究者发现了类似的结果。同时使用NSAIDs和PPI能降低54%（27%～72%）的风险，与联用PPI和COX-2选择性NSAID非常接近，后者能降低50%（27%～66%）的风险。
单用COX-2选择性药物可能无法有效降低极高GI风险患者的溃疡风险，这一结论是Chan和他的同事们提出的，他们研究了有极高GI并发症风险的患者，即曾有GI出血史。研究发现PPI bid+塞来昔布bid能将第13个月的溃疡再出血降低至0%，而单用塞来昔布仅能降低至8.9%（95%CI，4.1-13.7）。
虽然许多研究提供了观察性数据来支持这类小型RCT，一项加拿大的大型病例对照研究提供了令人瞩目的来自“真实世界”的证据。Targownik等人发现一些保胃治疗如NSAID+PPI、NSAID+米索前列醇、单用COX-2选择性药物及联用PPI均与上消化道并发症风险显著相关。COX-2选择性药物很可能与PPI联用疗法一样能降低风险，联用COX-2选择性NSAID与PPI能最大程度降低风险。
NSAIDs的心血管风险
非选择性和COX-2选择性NSAIDs均与住院患者充血性心衰和血压升高的风险增高有关。这些药物对其余严重心血管反应，包括心肌梗死和死亡的作用存在争议。虽然COX-2选择性药物导致血栓前期有理论依据，如能降低扩血管物质前列环素的生成（前列环素也能抑制血小板激活），同时不阻断COX-1介导的血小板血栓素A2的生成，但发生心血管事件的机制仍未完全清楚。
某些NSAIDs能与小剂量阿司匹林产生临床重要的相互作用，其心血管风险可能更严重，但并非所有的NSAIDs都是如此。Catella-Lawson等人研究了阿司匹林与几种不同NSAIDs的相互作用，发现布洛芬能通过干扰阿司匹林的抗血小板作用来降低其心血管保护作用。这种药物相互作用可能是由于布洛芬能阻断阿司匹林与COX-1酶之间的反应，该作用未在COX-2选择性抑制剂和双氯芬酸中发现。血小板聚集研究表明服用萘普生的患者仍保留了抗血小板活性，这可能推翻了药物在血小板结合位点的竞争作用。
塞来昔布是目前美国市场中尚存的唯一一种COX-2选择性抑制剂。“塞来昔布预防腺癌”（APC）试验纳入了2026名患者，患者被分入3个组：安慰剂、塞来昔布200mg bid、塞来昔布400mg bid。该研究旨在评估塞来昔布对预防息肉复发的作用。国家癌症机构提早终止了这项研究，因为平均随访33个月后塞来昔布治疗组的患者发生心肌梗死、卒中或心血管死亡事件的概率明显高于对照组[塞来昔布每日400mg组的比值比为2.5（95%CI，1.0-7.0；P=0.06）；塞来昔布每日800mg组的比值比为3.4（95%CI，1.4-9.3；P=0.009）]。在“预防自发性腺瘤肉”（PreSAP）的研究中，与对照组相比，塞来昔布每日400mg组的心血管事件发生率并无升高。尚无数据表明每日使用塞来昔布200mg有心血管副作用，目前正在进行一项以心血管事件作为研究终点的大型试验。最近一项meta分析证实，心血管事件并非塞来昔布独有，双氯芬酸和大剂量布洛芬可能也存在相似风险。萘普生与心血管事件增多无关，但与其他非选择性NSAIDs一样有GI作用。
幽门螺杆菌根除治疗
目前针对仅根除Hp就能预防NSAIDs使用者发生溃疡的证据有限。虽然欧洲幽门螺杆菌小组推荐对于计划长期使用NSAIDs治疗的患者需要考虑根除Hp，但这项建议并未在实践中广泛采用，且在初级医疗机构中显得不切实际。然而Hp感染仍为溃疡并发症的独立危险因素，这篇综述中引用的研究为曾有溃疡病史并计划使用NSAIDs治疗的高风险患者根除Hp预防溃疡发生提供了支持。
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