转录因子的甾醇监管元素结合蛋白（SREBP）家族通过调节与胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的合成与摄取有关的基因表达来控制细胞的脂质平衡。考虑到高血脂症与代谢性疾病的发病紧密相关，因此调节SREBP的活性代表了一种有希望的治疗策略。 日前，中国科学家鉴别出一种处理SREBP的特定小分子抑制剂，这可能成为Ⅱ型糖尿病和动脉粥样硬化新疗法研发的一个开端。该项研究发表在最近出版的《细胞—代谢》杂志上。 SREBP的活性受到了甾醇类的调控。高水平的甾醇能够SREBP分裂激活蛋白（SCAP）和胰岛素诱导基因1（INSIG1）蛋白之间的联合，后者导致了SREBP在内质网中的存留。然而，低水平的甾醇了由SCAP调节的向高尔基复合体的SREBP的转运，在那里它被分裂，并释放出成熟、细胞核形式的SREBP。当前可用的SREBP处理抑制剂不能用于临床，这是因为它们激活了肝脏X受体（LXR），后者能够调节胆固醇外流，但是也能够上调SREBP1c异形体——它能够导致脂肪酸合成。 中科院上海生命科学研究院宋保亮和同事因此将目标确定为鉴别一种特定SREBP抑制剂，以及调查其在新陈代谢疾病治疗中的潜力。 首先，利用化学筛查，研究人员发现桦木醇可以作为一种有效的SREBP活性抑制剂。桦木醇是一种被大量发现于桦树皮中的五环三萜。在试管内的机制研究中，桦木醇被发现能够直接与SCAP结合，并通过阻碍SREBP处理，下调与胆固醇和脂肪酸生物合成有关的基因，以及减少细胞的脂质水平来其与INSIG1的联合。重要的是，桦木醇对SREBP具有特效而对LXR则没有影响。 为了评估桦木醇在活体内的活性以及证明SREBP抑制的治疗潜力，以由高脂肪和高胆固醇组成的西方饮食为主的小鼠被每天以桦木醇或对照组进行洗胃加以治疗。在6周后，由于增加了能量支出，用桦木醇进行治疗的小鼠的体重增加较少，这意味着桦木醇可以防止由饮食导致的肥胖。与体外研究相一致，桦木醇减少了血清以及组织中的脂质水平，并且这些效应可通过SCAP-SREBP路径的调整加以调节。 此外，桦木醇改善了葡萄糖耐受性以及胰岛素敏感性，并降低了在对照组小鼠中出现的空腹血糖水平升高。而且，与胆固醇和脂肪酸合成有关的基因表达被减少了；反之，已知具有抗糖尿病和抗炎作用的白色脂肪组织基因被上调了。最终，在动脉粥样硬化的小鼠模型中，14周的桦木醇治疗减少了患病规模并提高了斑块的稳定性。 值得注意的是，每项在活体内的研究中，桦木醇与洛伐他汀同样有效，甚至更有效，后者是一种广泛使用的抗高胆甾醇血处方药物，它通过不同的机制产生疗效，并伴随着一些副作用。 研究人员认为，这些发现支持了通过抑制SREBP路径治疗高血脂症和相关代谢性疾病的理论，并且这种方法将比现有的治疗方案更具有优势。[ 此帖被masterm在2011-03-23 22:45重新编辑 ]
