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近期JCO发表了一篇关于胃食管癌抗HER2治疗的评论性文章。文章探讨了拉帕替尼治疗HER2阳性胃食管癌的两项获得阴性结果的研究——TyTAN研究和LOGiC研究，给我们带来了怎样的经验。以及未来胃食管癌的HER2靶向治疗可能的发展方向和需要依赖的手段。
尽管在全球范围内，食管癌是一种极其常见的疾病，并且对全球卫生事业造成了极大的压力。但是在美国，食管癌相对少见，因此被认为是罕见疾病。在过去5年里，我们见证了食管癌管理方面的进步，包括分子靶向药物抗HER2药物和抗VEGFR-2药物被纳入食管癌治疗方案。
将近30%的胃食管结合部腺癌患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达。因此，全球每年有将近20万人被确诊为HER2阳性胃食管癌（CEG）。一项随机Ⅲ期试验ToGA研究3显示曲妥珠单抗联用氟尿嘧啶/铂类化疗一线治疗HER2阳性CEG能够提高缓解情况，改善总生存。随后曲妥珠单抗被纳入标准治疗方案。
HER2（ERBB2）属于一个包括了4个联系紧密的受体酪氨酸激酶（RTK）的家族：表皮生长因子受体（EGFR）、HER2、HER3、HER4。尽管HER2并不与任何已知配体结合，但是是与其它HER家族成员结合成异源二聚体的首选，配体与二聚体结合能够激活下游多个肿瘤基因通路的活性。拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶点为HER2和EGFR，已经被FDA批准与卡培他滨联用治疗曲妥珠单抗难治的HER2阳性转移性乳腺癌。
由于拉帕替尼在HER2阳性的NCI-N87胃癌模型中显示出单药活性，并且在一项Ⅱ期试验中治疗不可切除的CEG患者表现出9%的缓解率，因此研究人员开展了两项Ⅲ期试验研究拉帕替尼治疗HER2阳性CEG患者的疗效。Satoh团队近期报告了紫杉醇±拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的Ⅲ期试验TyTAN研究的阴性结果7。而Hecht团队近期也报告了Ⅲ期试验LOGiC研究的结果8，该研究考察了奥沙利铂±拉帕替尼一线治疗HER2阳性CEG的疗效。
LOGiC研究是个设计良好的研究，拥有合适的终点、入组标准、化疗骨架以及毒性管理方案。由于三药化疗方案在与靶向药物联用时毒性过为严重（可能会使获益受限），因此两药化疗骨架更为合理。起初，研究的主要终点为无进展生存（PFS），但是在试验的进行过程中，ToGA研究报告的结果显示曲妥珠单抗改善总生存OS（13.8个月 vs. 11.1个月，风险比HR=0.74，P=0.0046）.因此LOGiC研究的主要终点改为OS。虽然试验的结果应该被认为是阴性的，因为主要终点OS的改善情况未达到统计学显著（12.2个月 vs. 10.5个月，HR=0.91，95%CI 0.73-1.12，P=0.3492），但是拉帕替尼组的缓解率显著提高（53% vs. 39%，P=0.0031）。此外，预先设计的探索性亚组分析显示，在亚洲患者亚组中OS有稳定的获益（16.5个月 vs. 10.9个月，HR=0.68，95%CI 0.18-0.96，P=0.0261），年轻患者亚组中也存在类似获益（12.9个月 vs. 9.0个月，HR=0.69，95%CI 0.51-0.94，P=0.0141）。
然而年龄和种族并不是CEG可靠的预后因子，因为HER2情况并不会由于这两个因素而产生很大的变化。况且TyTAN研究仅在亚洲进行，结果也并未显示二线紫杉醇治疗中加入拉帕替尼能够改善OS（11.0个月 vs. 8.9个月，P=0.1044）。此外，在ToGA研究中，亚洲患者作为意向治疗人群，也得到了同样的结果，相反的，老年患者（>60岁）接受曲妥珠单抗有更大的OS获益。如果EGFR/HER2策略在未来继续探索的话，除了临床因素，确定能够预测患者接受EGFR/HER2抑制剂治疗获益的生物标志物也是非常重要的。
在乳腺癌领域中，原位荧光技术（FISH）确定的ERBB2扩增比免疫组化（IHC）检测HER2过表达更能预测患者接受拉帕替尼的获益。因此，在LOGiC研究和TyTAN研究中，都选择检测ERBB2扩增而未进行HER2的IHC分析。当HER2基因平均拷贝数与染色体17着丝粒比例≥2.0时，认为是HER2扩增的CEG。在ToGA研究中，曲妥珠单抗治疗OS获益最大的患者是IHC检测ERBB2高表达的患者（HR=0.65，中位OS 16.0个月 vs. 11.8个月）。肿瘤细胞HER2高表达更可能存在HER2扩增，特别的，HER2扩增水平（HER2基因拷贝数与染色体17着丝粒比例）达到4.7，在目前被认为是区分以曲妥珠单抗为主的化疗敏感性/难治性的合理阈值。与ToGA研究的结果类似，TyTAN研究中HER2 FISH阳性/IHC 3+的患者接受拉帕替尼也出现了OS改善（HR=0.59，P=0.0176）。因此，在LOGiC研究中，HER2高拷贝数的是否能预测拉帕替尼的获益呢？目前数据尚不成熟，将在随后的论文中发表。
如果LOGiC研究的生物标志物分析显示ERBB2扩增高水平的患者存在获益会怎样？会有可能进行针对这类患者的LOGiC Ⅱ研究或TyTAN Ⅱ研究吗？答案很可能是否定的。事后来看，很多人会表示LOGiC研究和TyTAN研究的结果完全是意料之中的。尽管在ERBB2扩增高水平的NCI-N87模型上，单药拉帕替尼表现出了活性，但是这个被广泛接受的细胞系存在一些内在的局限性，包括亲本肿瘤特征的缺失，同时也不能很好的代表癌症基因组图谱强调的HER2阳性CEG患者存在复杂的基因组亚型。目前正在建立患者衍生的移植物（patient-derived xenografts，PDXs）模型，作为更具有临床相关性的CEG肿瘤生物学异质性模型。原发肿瘤与PDX肿瘤表现出相似的组织学特征、突变特征、以及拷贝数。这提示PDX可以表现原发肿瘤的特征。例如，在HER2阳性胃癌PDX模型中，单药拉帕替尼表现出再度激活HER3和EGFR的结果，而这能够通过加入曲妥珠单抗来避免。这为评估两药联用的前临床试验提供了理论基础。
此外，二代不可逆的EGFR/HER2 TKI药物可能比拉帕替尼更据吸引力。这类TKI能与酪氨酸激酶结构域共价结合，并且初步研究显示比单药拉帕替尼（可逆的与ATP竞争）效果更好。尽管联用拉帕替尼和曲妥珠单抗具有很高的协同性5，但是最新数据显示，不可逆的HER2、EGFR、HER4 TKI在胃癌移植物体内模型中完全足以造成肿瘤缩小，效果与曲妥珠单抗联用拉帕替尼的效果相似。
未来联用策略将会用于治疗HER2阳性CEG患者。在乳腺癌领域，拉帕替尼治疗比曲妥珠治疗获得的生存期更短，毒性事件也更多，目前治疗模式已经转为包括这两种HER2抑制剂的多药方案了。由于曲妥珠单抗良好的疗效和毒性方面的表现，在针对HER的治疗方案中，曲妥珠单抗很可能继续扮演重要的角色。通过与HER2的细胞外结构域结合，阻止配体对受体的激活，曲妥珠单抗还表现出了额外的抗肿瘤作用，包括抗体依赖的分子细胞毒活性以及对癌细胞自分泌环活性的抑制。
由于新一代HER2靶向药物的出现，现在需要进一步的研究，以确定最优化的协同联用方案。Ⅲ期试验JACOB研究考察了曲妥珠单抗/化疗±帕妥珠单抗（与曲妥珠单抗结合位点不同的HER2抗体，抑制HER2与其它HER受体的二聚体化）一线治疗HER2阳性晚期胃癌的效果。该研究目前已经完成，结果非常值得期待（NCT01358877）。Ⅱ/Ⅲ期试验GATY研究探索T-DM1（一种抗体-药物复合物，将曲妥珠单抗与细胞毒药物DM1进行了连接）与标准紫杉类药物二线治疗晚期胃癌的疗效对比，目前正在进行中，2016年将可能获得结果（NCT01641939）。FDA批准用于治疗EGFR突变的非鳞癌的药物阿法替尼，目前也在一项Ⅱ期研究中被评估，该研究考察治疗曲妥珠单抗难治性CEG的疗效20（NCT01522768）。
关于ERBB2对于CEG的驱动作用尚有很多需要进一步了解。由于对胃癌基因组亚型的理解进一步深入，越来越明确的一点是，各种基因组异常的共存影响了HER2靶向药物的疗效。据癌症基因组图谱显示，HER2阳性肿瘤存在一下特点：染色体不稳定，出现标志性异倍体，以及酪氨酸激酶受体信号依赖。因此，关键的酪氨酸激酶（如EGFR21、HER313、HER4、MET）循环扩增有可能与药物耐受相关。应用下一代测序方法深入分析试验入组患者的肿瘤样本，有可能有助于确定可以预测HER2靶向药物耐药的基因标记（不止是HER2 IHC或 FISH发现的那些）。
除了分子因素，由于转移性癌症造成的药代动力学和药效学的改变也可能造成了药物耐受22,23。特别是对于口服药物，药物吸收较差可能导致剂量不足，从而缺乏疗效。这在TyTAN研究中接受过胃切除术的患者亚组中已经表现出来了。对加了锆89标签（t1/2=78.4h）的曲妥珠单抗进行PET成像示踪已实现对HER2阳性胃癌的描述以及监测阿法替尼15和其它HER2靶向治疗（NCT02023996）的药效学情况。药效学生物标志物方面，由于HER2特异性，89Zr-曲妥珠单抗PET可能比18F-脱氧葡萄糖PET更具有优势。此外，与单一位点活检不同，89Zr-曲妥珠单抗PET可以无侵入性的评估靶向作用，反映在整个肿瘤组织中靶向药物的功能性作用，并且确定患者所有的转移灶。
未来检测分子靶向的临床试验的成功将依赖分子标志物驱动的患者选择，组织相关性以及功能性成像的结合，而这也将进一步加深对CEG的生物学特征的理解。由于数据显示曲妥珠单抗与EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂具有协同作用，联用方案将更有可能接近成功。在精准医学的时代，药物联用的最优化方案可能还是要基于每个患者样本的综合分析来确定。目前对CEG特征的进一步探索，已经为患者分类和基因组指导的临床试验确定了路线。这种分类结构为特定患者群的合理用药确立了基础。而胃癌最终也将会加入具有复杂的分子亚型的疾病行列，就像肺癌、乳腺癌和黑色素瘤一样。
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