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近期JCO发表了一篇评论性文章。文章探讨了关于ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，在克唑替尼治疗发生脑转移之后，相关治疗策略的研究进展。文章介绍了克唑替尼治疗下脑转移的发生率、新型ALK抑制剂的相关研究以及未来针对策略选择的研究方向。
ALK基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）是癌基因成瘾的NSCLC的一个亚型，在早期NSCLC中占2%-3%，在晚期NSCLC中占4%-7%。与典型的肺癌患者群相比，非吸烟患者和女性患者中有更高的比例出现ALK重排。克唑替尼是第一个上市的ALK抑制剂，在PROFILE 1014研究4中表现出了比化疗更优秀的一线治疗效果，将无进展生存（PFS）从7个月延长至10.9个月，缓解率也从45%增加到了74%。这种疗效在二线治疗中则表现为与多西他****或培美曲****相比，克唑替尼将PFS延长了4.5个月。然而克唑替尼治疗也遇到了耐药性。一些耐药机制已经获得了阐明。在之前的报道中显示30%-50%的耐药患者存在ALK二次突变、ALK基因拷贝数增加或二者均有的情况。相应的，可以选择其它信号通路绕开ALK抑制剂，比如EGFR、HER2、KIT、KRAS6-9。
在接受克唑替尼治疗的患者的CNS进展方面，近期有了新的发现。回顾性研究10显示，46%的患者第一次进展发生在CNS，40%的患者仅在CNS发生进展。克唑替尼试验的pooled分析显示，克唑替尼治疗未经治的脑转移灶的缓解率低于全身性疾病的缓解率（18% vs. 53%），缓解持续时间和进展发生时间也更短。在PROFILE 1014研究中纳入了经治的脑转移患者，CNS疾病进展率克唑替尼组和化疗组均为15%。在PROFILE 1007研究中，纳入的患者允许存在无症状病灶。克唑替尼治疗无脑转移亚组的患者PFS的改善情况更佳。克唑替尼很难渗入脑脊液（CSF，脑脊液浓度<0.3%血浆浓度）。这种药理学上的限制性在治疗决策中是需要首要考虑的，尤其是对于脑转移高倾向的ALK重排的NSCLC患者。对于ALK阳性的NSCLC患者群中，脑转移发生率在未治患者中为26%，化疗经治患者中为35%，克唑替尼经治患者中为50%-70%。另外，由于脑转移的影响，通常在癌症的临床治疗中都需要特意的避免脑转移。
在日常临床实践和随机试验中，往往在进展发生后依旧会使用克唑替尼。在PROFILE 1014研究中，73%的进展性肺癌患者继续使用克唑替尼，进展开始后使用克唑替尼的中位持续时间为3.1个月。之所以采用这种策略是因为缺乏替代用的化疗方案，还因为通常进展仅局限于脑部，还允许继续使用克唑替尼和放疗。一些回顾性病历分析显示这种方案存在潜在的临床获益，尽管数据具有局限性。Ou团队的回顾性分析显示继续接受克唑替尼的患者（62%）进展后的总生存OS为16.4个月，但未继续接受克唑替尼的患者OS仅为3.9个月。然而随机性的缺乏使这些结果缺乏可信度。
但是近期，这个方案被质疑了。首先，进展时克唑替尼还能缓和疾病的假设，就像EGFR T790M突变出现时一样，在ALK重排的NSCLC中并不成立。患者可能因此错过有效的后续化疗方案。其次，一些ALK抑制剂目前已经达到了临床发展阶段。这些药物都比克唑替尼更有效，具有更广泛的活性，能够针对多种ALK基因突变。这些药物同样显示出更高的脑部活性。不幸的是，其中绝大多数没有CSF渗入数据。一项研究对5位存在CNS转移的患者进行了alectinib治疗，结果显示CSF的alectinib浓度与全身alectinib浓度存在线性关系，CSF的浓度与全身浓度近似相关。其它评估新型ALK抑制剂脑部活性的研究缺乏对脑部进行连续的前瞻性的成像。总之，目前缺乏严格的标准衡量脑部缓解。
到目前为止，有两种二代ALK抑制剂已经获批：ceritinib在全世界获批用于克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC，alectinib在日本获批治疗所有晚期ALK阳性NSCLC。日本的AF-001研究22中，对于未接受过克唑替尼的患者，Alectinib的评估剂量达到了每日两次共300mg。由于日本的监管部门限制了载体十二烷基硫酸钠的剂量最大值，因此剂量评估停在了每日两次300mg，为达到最大耐受剂量。在北美的NP28761研究16则评估了alectinib每日两次300mg-900mg。但是每日两次300mg组的暴露浓度比日本的研究要低，可能是由于患者体重的差异，600mg组的暴露浓度和AF-001相似，稍高一点22。Ou团队的文章14则表示alectinib的暴露浓度在剂量间歇期也很稳定，同时也与种族差异无关。国际推荐剂量为每日两次600mg，以确保所有患者都能达到有效浓度。
Ou团队的报告是一项关于alectinib治疗克唑替尼难治性ALK重排患者的国际性Ⅱ期研究（NP28673）。主要终点为独立评审委员会评估的总缓解率ORR。在这项试验的入组患者有较高比例存在CNS转移（61%）。研究显示alectinib在全身性疾病患者中有令人注明的疗效，ORR达到了50%（95%CI 41%-59%），达到了主要终点。96位化疗经治患者的ORR结果也相似（45%，95%CI 35%-55%）全部138位患者的PFS达到了8.9个月（95%CI 5.6-11.3），未接受过化疗的患者亚组有更高的PFS（13.0个月，95%CI 5.5-未达到评估），然而这部分数据应当谨慎的理解，因为样本量较小（42位患者）。在脑转移方面alectinib也具有疗效，在可检测病灶的患者中ORR达到57%，20%达到完全缓解（CR）。所有存在CNS转移的84位患者中，CNS疾病控制率为83%（95%CI 74%-91%）。在1年时，作者报告了累积CNS进展率（24.8%），低于累积非CNS进展率（33.2%）。
Ou报告的全身和颅内缓解情况与之前报告的Ⅰ/Ⅱ期研究结果相似，该研究入组的患者60%存在脑转移，其中ORR达到了52.2%，中位PFS为8.1个月（95%CI 6.2个月-12.6个月），可检测病灶的患者CNS ORR为75%，所有存在脑转移的患者中，疾病控制率为88.5%。对Ⅰ/Ⅱ期alectinib疗效试验进行的pooled分析显示，CNS ORR为64%，可检测病灶患者（n=50）中有11位达到CR，全部136位存在CNS疾病的患者CNS疾病控制率为85.3%23。此外，在一些经治的患者中，alectinib还表现出了针对软脑膜转移的活性24,25。
两项Ⅱ期试验（ASCEND 126研究和ASCEND 217研究）评估了ceritinib治疗克唑替尼治疗失败的患者的疗效，PFS方面两项试验表现出一致性，分别为6.9个月和5.7个月，缓解率分别为56%和39%。可检测脑部病灶患者的CNS缓解率分别为36%（无人达到CR）和45%（CR率10%），中位颅内PFS至少与全身PFS相等（ASCEND 126未达到评估）。
Alectinib与Ceritinib的相关毒性是有区别的。Ceritinib具有更高的全身性、GI和肝性，5.9%的患者发生3/4级呕吐和腹泻，同时有29.8%的患者出现3/4级谷丙转氨酶升高。接受alectinib的患者中，肌肉痛、疲劳以及GI事件发生率低于20%，通常为1/2级，3/4级不良事件不到5%。尽管这两种新药，以及大多数新型ALK抑制剂已经显示出了具有希望的脑部活性，但是它们不太可能在脑部活性方面进行头对头比较。因此重点应该是在最相关的药物活性记录中记录药物的特征。基于这个理念，一项随机Ⅲ期临床试验ALEX研究比较了一线alectinib和克唑替尼的疗效，主要终点为PFS。次要终点则是独立评审的CNS进展时间，标准为RECIST 1.1和神经肿瘤学缓解评估（RANO）标准，每8周进行MRI，患者随机分组，不考虑入组时CNS转移情况。目前数据收集已经完成。这项研究能够评估这些药物在治疗和/或预防脑转移方面的效果。
对于克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC发生进展的患者的管理仍存在很多问题。尽管进展后继续使用克唑替尼或许对于特定的患者是一种合理的选择，但是对于克唑替尼治疗失败的患者，目前一些新型有效的ALK抑制剂已经显示出全身性的和脑部的活性。在ceritinib的一项Ⅰ期研究中，数据显示ceritinib具有针对克唑替尼耐药机制的疗效。这类数据将有助于基于耐药机制合理选择ALK抑制剂。在这项研究中，ceritinib在耐药机制与ALK无关的患者中也显示出活性，这可以指导关于肿瘤异质性的假设，以及重复活检与治疗决策相关性的问题。尽管以澄清这一问题为目的的随机试验不太可能进行，但是患者的特征，包括疾病发展动力学和具有重要性的脑转移以及重复活检数据，都将有助于明确克唑替尼治疗进展后的策略，是应该继续使用克唑替尼，还是换用下一代ALK抑制剂，还是化疗，还是免疫治疗。
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