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溃疡性结肠炎是一种严重的肠道疾病，目前该病的发病原因研究者并不清楚，近日一项刊登于国际著名杂志Cell上的研究论文中，来自耶鲁大学的研究人员通过研究发现了一种关键的蛋白质在溃疡性结肠炎的发病过程中扮演着重要的作用，相关研究或为科学家后期开发治疗多种疼痛性疾病的新型疗法提供希望。
结肠炎的主要特点是大肠或结肠内壁组织出现炎性症状，研究该疾病的科学家们已经知道一种名为IL-18的蛋白质主要参与结肠炎的发病，但在该蛋白的角色扮演上仍然存在相当大的争论，研究者目前并不清楚蛋白质IL-18是保护性的还是有害的；为了调查IL-18的角色，本文中研究人员对小鼠进行遗传工程化修饰制造出了肠道内皮细胞或免疫细胞缺少该蛋白或其受体的工程化修饰小鼠。
研究者发现，当IL-18水平升高时，其会引发杯状细胞功能出现异常，而杯状细胞是一种特殊的上皮细胞，其可以在肠道中形成保护性的粘液层，从而抑制炎性和结肠炎的发生；当在炎性期间IL-18过量产生时，肠道中杯状细胞和粘液的形成就会出现缺失，从而引发粘膜屏障的破损，值得注意的是，研究人员还在溃疡性结肠炎患者机体中观察到了相同的杯状细胞和粘液层的病理学表现。
随着最新研究的进行，耶鲁大学的研究人员已经在溃疡性结肠炎和克罗恩氏病中建立了靶向性的疗法，下一步研究者计划基于当前研究来开发新型的疗法，研究者Ruaidhri Jackson说道，目前我们正在寻找不同的化合物来对肠道中的IL-18进行阻断，相信在未来的一天我们可以开发出有效治疗溃疡性结肠炎的新型药物或疗法。
doi:10.1016/j.cell.2015.10.072
PMC:
PMID:
Epithelial IL-18 Equilibrium Controls Barrier Function in Colitis
Roni Nowarski5, Ruaidhrí Jackson5, Nicola Gagliani, Marcel R. de Zoete, Noah W. Palm, Will Bailis, Jun Siong Low, Christian C.D. Harman, Morven Graham, Eran Elinav, Richard A. Flavell
The intestinal mucosal barrier controlling the resident microbiome is dependent on a protective mucus layer generated by goblet cells, impairment of which is a hallmark of the inflammatory bowel disease, ulcerative colitis. Here, we show that IL-18 is critical in driving the pathologic breakdown of barrier integrity in a model of colitis. Deletion of Il18 or its receptor Il18r1 in intestinal epithelial cells (Δ/EC) conferred protection from colitis and mucosal damage in mice. In contrast, deletion of the IL-18 negative regulator Il18bp resulted in severe colitis associated with loss of mature goblet cells. Colitis and goblet cell loss were rescued in Il18bp / ;Il18rΔ/EC mice, demonstrating that colitis severity is controlled at the level of IL-18 signaling in intestinal epithelial cells. IL-18 inhibited goblet cell maturation by regulating the transcriptional program instructing goblet cell development. These results inform on the mechani of goblet cell dysfunction that underlies the pathology of ulcerative colitis.
