一个多研究中心合作的研究团队在 1 月 16 日的《Nature Genetics》杂志上报告说，通过对少数死于胰腺癌的人的肿瘤样本进行全基因组分析，表明对 DNA 的化学变化不影响 DNA 序列本身，但可以控制 DNA 操作如何赋予胰腺癌细胞生存优势。 研究人员说，这些优势让癌细胞在肝脏和肺脏等器官中繁殖，这些器官接受了富含糖的血液供应。
研究团队还报告了一种实验性药物（未被批准用于人类）可以逆转这些“表观遗传学”变化，以阻断实验室培养的胰腺癌细胞的肿瘤形成证据。 这些发现可能导致对抗转移性胰腺癌更有效的治疗策略，转移性胰腺癌是普遍致命的。
领导这项研究的 Andrew Feinberg 博士说： “令我们惊讶的是，我们发现了基因调控的变化 ，而不是基因本身的 DNA 序列，这是我们实验成功转移方向的驱动力，据我们所知，这是这种现象的第一个基因组实验证据。
转移或通过在新位点形成肿瘤而扩散的癌症通常是致死的原因，因为手术和其他治疗不可能发现和破坏每个癌细胞。 Feinberg 说，胰腺癌通常在其扩散之后才被发现。 因为它是如此致命，并且由于新病例的数量增加，预计到 2020 年，它将是西方世界癌症死亡的第二主要原因，仅次于肺癌，他补充说。 根据国家癌症研究所的数据，在 2016 年，该疾病预计已经导致了 53,070 美国人的不健康并且导致了 41180 人的死亡。
为了更好地理解胰腺癌转移的形成机制，纪念斯隆凯特林癌症中心的病理学教授 Christine Iacobuzio-Donahue 博士，收集了来自八个最常见形式的胰腺癌：胰腺导管腺癌患者。
从胰腺中的原始或原发性肿瘤以及来自任何可检测的附近和远处转移性肿瘤的样品取样。 然后由 Iacobuzio-Donahue 的团队和约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学教授 Bert Vogelstein 博士分析肿瘤基因组的遗传突变或其 DNA 改变。 在一篇兄弟文中，他们报告没有发现与转移的成功直接相关或可能负责的基因突变。
在同一肿瘤样本上，Feinberg 的团队寻找其他种类的变化 ，特别是在所谓的表观基因组，可逆的化学和结构变化的 DNA 和围绕它的蛋白质的阵列。 表观遗传变化不改变 DNA 序列本身中的信息编*****，而是决定细胞是否以及在什么程度上使用特定基因。
研究小组使用患者组织上的染色剂的组合，包裹 DNA 的蛋白质的直接检查和检测到的表观遗传学改变的全基因组测序来精确地定位它们位于何处，来检查胰腺癌表观基因组的景观。
Feinberg 说，在癌症仅在局部扩散的患者的肿瘤中没有观察到重大变化。 但是远端转移到肺和肝的患者的肿瘤显示出巨大的表观遗传变化，其被映射到远处转移本身和在其来源的原发性肿瘤的切片或“亚克隆”中的基因组的大块状区段。
Iacobuzio-Donahue 说，”其中一个解释是，远处转移必须沿着血管的“高速公路”行进很长的距离，在良好的地方登陆并定植，而局部转移只是夹住原发性肿瘤，并进行在“熟悉的侧路”上的短距离，因此它们通常更类似于原发性肿瘤。”
除了胰腺癌，表观遗传变化所在的块状区段在其他癌症中可能也是普遍的。 “虽然我们还没有测试这个想法，我们知道类似的表观遗传区域在其他类型的癌症，如结肠癌中很重要，所以很可能这些大规模的表观遗传变化也发生在它们身上”，Feinberg 说。
因为表观遗传变化影响基因活性，研究团队通过功能对受影响的基因进行分类，以观察这些变化是否可能对同一患者的不同亚克隆产生特异性后果。 对来自相同患者的单独样品进行的这种分析揭示了许多受影响的基因通过例如增强细胞迁移或对化学疗法的抗性而赋予癌细胞以优势。
团队接下来会寻找控制表观遗传变化的可能方法。 意识到癌症以改变表观基因组的方式改变其代谢，并且胰腺癌中的远处转移自然传播到由富含糖的血液供应饲养的器官，研究人员想知道肿瘤细胞是否改变了它们使用葡萄糖的基本形式。
在生化测试中，研究人员了解到，与局部转移相比，远处转移性肿瘤消耗过量的葡萄糖。 他们还发现，远处转移及其前体通过称为磷酸戊糖途径的生长促进其系列的处理葡萄糖，其将葡萄糖衍生的分子燃烧（或氧化）成肿瘤的构建块。 特别重要的是称为 6 - 磷酸葡萄糖酸脱氢酶（PGD）的酶。
这些结果可能会回答另一个关于转移性癌症生物学的未知的问题，研究人员报告。 范德比尔特大学病理学，微生物学和免疫学助理教授 Oliver McDonald 博士说，“在胰腺癌中，原发性肿瘤可能需要多年才能发生的事实，而转移可以很快进展，这一点是一个谜。我们在葡萄糖利用中发现的变化可能是答案。“
为了了解 PGD 和磷酸戊糖途径是否与表观遗传变化相关，研究人员在远处转移中检测到，他们在单个患者的不同部位用药物 6 - 氨基烟酰胺（6AN）细胞，其已知可以抑制 PGD，但由于其严重的副作用而不用于人类。 该药物对取自局部转移的 DNA 的表观遗传学状态没有影响，但逆转了来自远处转移的细胞中观察到的表观遗传学改变。
显然，用 6AN 的治疗特异性降低具有恶性，癌扩散功能的基因的活性，如细胞周期控制和 DNA 修复。 但最重要的是，在肿瘤生长的三个实验室测试中，药物强烈阻断远端转移瘤及其前体中的肿瘤形成，研究人员说。
研究者称，他们的发现应用于胰腺癌的治疗必须等待进一步理解复杂的遗传学和转移生物学研究。 “我们还不知道磷酸戊糖途径是如何开启的，”McDonald 说，“但我们正在努力搞清楚。”
Feinberg 补充说，“研究团队也试图学习如何激活磷酸戊糖途径导致巨大的表观遗传变化。希望这些调查将有助于开发新药来治疗这种侵袭性癌症和其他癌症。”愚愚学园
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