ASCO大会如火如荼的进行，本次小编就为您送上成纤维细胞生长因子受体（FGFR）选择性抑制剂在晚期尿路上皮癌的探索。
根据GLOBOCAN 2012， 尿路上皮癌是常见恶性肿瘤，在全世界每年导致大约160,000例患者死亡[1]。尿路上皮癌绝大多数发生在膀胱（90%），大约8%发生在肾盂，其他大约2%发生在输尿管、以及尿道近段2/3[2]。自2006年以来美国FDA批准了126个用于血液肿瘤与实体瘤的药物，没有一个用于膀胱癌；晚期患者治疗手段有限，存在巨大的未满足的治疗需求[3]。成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor：FGFR）是一类跨膜型酪氨酸激酶受体。FGF/FGFR信号通路活化可促进细胞的增殖、分化、存活、迁移等。在成年个体中，FGFR处于弱活化水平，主要参与组织修复和血管生成。在多种肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等都有FGF/FGFR信号通路的异常活化。FGFR异常活化的分子机制主要包括1）基因扩增；2）基因突变；3）基因易位导致的基因融合等。而FGFR3的基因异常在膀胱癌中最为常见，其中包括基因突变（60~80%的非肌肉侵袭性膀胱癌和15~20%的肌肉侵袭性膀胱癌）、基因易位（3~6%）[4] 。
ASCO 2016年年会有两项值得**************的FGFR选择性抑制剂在晚期尿路上皮癌（绝大多数发生在膀胱）的研究：一个是诺华公司的BGJ398，该研究披露了初步疗效数据；另外一个是强生公司的JNJ-42756493，该研究还在进行中。
摘要号：4517[5]
选择性FGFR抑制剂BGJ398在既往接受多线治疗的晚期/转移性尿路上皮癌 (metastatic urothelial cancer, mUC)患者的疗效鼓舞人心（Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3 inhibitor, in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC) with FGFR3 alterations）
背景： FGFR3基因异常在泌尿上皮癌是比较常见的（大约21%），并在其发生和发展中起重要的作用。BGJ398是一个对于FGFR 1,2,3都有抑制作用的小分子TKI；既往一期研究发现BGJ398在尿路上皮癌有活性，因此一个扩大的队列入选了有FGFR基因异常的转移性尿路上皮癌患者以进一步评价BGJ398的疗效。
方法：合格的患者为FGFR3突变或融合的转移性尿路上皮癌，既往接受过铂类为基础的化疗（除非患者对铂类有禁忌）。患者接受BGJ398治疗，其二期推荐剂量为125 mg每天，连续服用3周、休1周。主要评价了ORR和安全性
结果：本研究数据截止日期是2015年11月2日，33例FGFR3基因异常的转移性尿路上皮癌患者入选本研究（其中31例患者有突变，2例患者有融合）。42%的患者有骨转移，48%的患者有肝转移。绝大多数患者（76%）接受过≥2线既往化疗。中位治疗时间是13.3周（95% 可信区间，7.0-22.3周）；15例患者在数据截止日期时还在接受研究治疗（最多的治疗时间是42+周）。在25例可评价的患者中ORR是36%；包括1例未确认的完全缓解（发生在一例具有骨转移的患者，为病理证实完全缓解）和8例部分缓解（其中4例得到了确认）。绝大多数患者在2个治疗周期后就出现了肿瘤缓解。7例患者为疾病稳定，其中6例患者肿瘤缩小范围为10%-26%。安全性与之前二期推荐剂量报道相似，绝大多数不良事件为1或2级，并且可控。常见不良事件（所有级别、3级或4级）是高磷血症（42%，6%），便秘（36%，0），疲劳（36%，6%）以及肌酐升高（36%，3%）。
结论：对于既往接受过较多治疗的转移性尿路上皮癌患者，BGJ398单药治疗耐受性良好，疗效非常鼓舞人心。在接受过既往多线治疗的患者和骨转移的患者都观察到肿瘤缓解。该研究证实了FGFR3对于尿路上皮癌的生物活性，以及抑制FGFR3通路能够带来临床获益。该患者人群中36%的ORR非常鼓舞人心，尤其是这些患者预后比较差而治疗手段有限。在骨转移患者发现的完全缓解比较特别，需要进一步探索。该研究登记号： NCT01004224。
摘要号：TPS4575[6]
一项关于JNJ-42756493，一个泛FGFR抑制剂（抑制FGFR1-4，小分子TKI）在有FGFR基因异常的转移性或不可手术切除的尿路上皮癌的二期研究（A phase 2 study of JNJ-42756493, a pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial cancer (UC) harboring FGFR gene alterations）
既往一期研究提示：对于晚期实体瘤患者给予JNJ-42756493初步疗效显著，尤其是尿路上皮癌（8例患者有3例为部分缓解）。一项二期开放性、随机对照研究进一步探讨JNJ-42756493两种剂量在有FGFR异位或突变的转移性或不可切除尿路上皮癌患者的疗效与安全性（需要探索的两种剂量是间歇给药（10 mg/天，持续使用7天，休7天）与持续给药（6 mg/天)；两种给药方案都是每28天一个周期。患者先随机分配至两个剂量组直至选择出一个剂量，选出剂量后需要再招募大约110例患者。该研究正在14个国家的93个研究中心招募患者。该研究登记号：NCT02365597。
剂量选择的合理性论述：
JNJ-42756493的一期研究采用3+3研究设计，在剂量爬坡阶段探索了多个持续使用剂量（0.5, 2, 4, 6, 9, 和12 mg）和两个间歇使用剂量（10 or 12 mg，持续使用7天，休7天）。
对于持续使用的方案，一期研究发现6 mg每天是可以耐受的最高剂量，仅有20%的患者因高磷血症 (FGFR抑制相关效应)导致暂停用药；但是6 mg剂量组没有达到理想的药效动力学效果。借鉴其他FGFR抑制剂BGJ398间歇用药的经验以改善安全性（二期推荐剂量是125 mg每天，连续服用3周、休1周）。JNJ-42756493的半衰期比较长（50-60个小时），因此选择了持续使用7天，休7天的用药方案。一期研究发现10 mg间歇给药组耐受性良好，与6 mg持续组类似；并且是产生有效浓度的最低间歇给药剂量。因此该二期研究比较了10 mg间歇给药与6 mg持续给药，直至选出一个更合适的用药方案[7]。
参考文献：
1.GLOBOCAN 2012.
2.Parker JC, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2914;12:838-845.
3.Martin-Doyle W, et al. Hematol Oncol Clin North Am 2015;29(2):191-203.
4.Touat M, et al. Clin Cancer Res 2015; 21(12) :2684-2694.
5.ASCO 2016, Abstract No. 4517. Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3 inhibitor, in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC) with FGFR3 alterations.
6.ASCO 2016, Abstract No. TPS4575. A phase 2 study of JNJ-42756493, a pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial cancer (UC) harboring FGFR gene alterations.
7.Tabernero J，et al. J Clin Oncol 2015; 33:3401-3408.
