美国妇科肿瘤学会(SGO)年会于2016年3月18-22日在圣迭戈召开。作为女性生殖系统3大肿瘤之一，卵巢癌的诊治成为本次会议讨论热点话题。卵巢癌早期诊断困难，死亡率高，近30年在诊治投入产出方面无突破性进展，晚期卵巢癌5年生存率无明显提高，治疗仍是铂类为基础的化疗为主。随着多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕尼(olaparib)在2014年12月被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于晚期卵巢癌治疗后，卵巢癌也踏入精准靶向时代。
卵巢癌靶向治疗
PARP抑制剂
FDA于2014年12月批准olaparib上市，基于一项国际多中心的Ⅱ期临床试验，在137例接受至少3次化疗的BRCA1/2基因胚系突变的晚期卵巢癌患者中，olaparib维持治疗取得了34%的总缓解率(ORR)，中位缓解持续时间为7.9个月。此前一项国际多中心、随机、双盲、临床研究(Study19)显示，在BRCA基因突变铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，olaparib维持治疗显著延长了患者的无进展生存(PFS)期(olaparib组为11.2个月、安慰剂组为4.3个月，P<0.001)。Olaparib包括胶囊和片剂两种口服剂型，服用方便且耐受性良好。最常见的不良反应包括乏力、恶心、呕吐和贫血，通常症状较轻，治疗终止率较低(olaparib组为5%，安慰剂组为1.5%)。骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓细胞白血病(AML)均为罕见的严重不良反应，发生率<1%。Study19中265例患者平均随访37.7个月，无一例发生MDS/AML。
其他PARP抑制剂的临床试验包括GOG280研究，BRCA突变复发性卵巢癌接受veliparib治疗，铂敏感患者的缓解率为35%，铂耐药患者的缓解率为20%。
ARIEL2部分研究数据显示，rucaparib治疗铂敏感复发高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，BRCA突变患者PFS期为12.8个月，BRCA-like患者PFS期为5.7个月，无突变患者PFS期为5.3个月。
一项多中心研究显示，在铂敏感卵巢癌复发患者中，olaparib联合西地尼布[cediranib，血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)]能显著改善PFS期(联合治疗组为17.7个月，olaparib单药治疗组为9个月，P=0.005)和ORR(79.6%对47.8%，P=0.002)，后续探索性分析提示，BRCA野生型和突变情况不明患者可能是联合治疗的最佳获益者。
抗血管生成药物
GOG0128试验评估贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗卵巢癌，中位PFS期明显延长。ICON7试验也评估了上述组合的作用，证实了GOG0128试验的结果，但由于并不延长总生存(OS)期，所以关于贝伐珠单抗是否推荐用于一线治疗仍有争议。美国国立综合癌症网络(NCCN)委员会最终推荐(3级证据)，若贝伐珠单抗用于一线治疗，须加入维持治疗，上述两项试验中的方案都可采用;鼓励进一步开展抗血管生成药物治疗卵巢癌的研究，无论是一线治疗还是在复况下。OCEANS试验评估了卡铂联合吉西他滨及贝伐珠单抗治疗复发卵巢癌患者，PFS明显改善。贝伐珠单抗(2A类推荐)用于复发疾病，特别是有腹水的患者。
Cediranib是一种针对3种VEGFR及C-Kit的口服多靶点TKI，具有抗血管生成、抑制肿瘤生长和扩散的作用。在INCON6试验中，456例铂类化疗后初次复发的卵巢癌患者入组研究，受试者接受6个周期铂类为主方案化疗，与此同时2：3：3随机分组，分别接受安慰剂治疗(对照组)，cediranib与化疗周期治疗序贯安慰剂维持治疗(同期治疗组)，或cediranib与化疗周期治疗序贯cediranib维持治疗(同期+维持治疗组)。结果显示，与同期治疗组相比，同期+维持治疗组PFS期显著延长(11.0个月对8.7个月)。
其他一些在研的药物包括尼达尼布(nintedanib)、trebananib、帕唑帕尼(pazopanib)等药物，虽然临床上取得了一定的疗效，但是抗血管生成药物面临着一系列的诸多障碍，从而限制了该类药物的使用潜能：①该类药物的临床获益不大，且成本都较高;②有明显的不良反应，比如高血压、出血、肠穿孔等;③血管生成在肿瘤发展中的作用较为复杂，目前我们所知甚少。
免疫调节药物和其他药物
程序性细胞死亡蛋白1及其配体(PD-1/PD-L1)是目前研究热点和最有前景的免疫调节因子，靶向阻断并逆转肿瘤介导免疫抑制。一项Ⅰ期临床试验显示，在nivolumab(PD-1单抗)治疗的卵巢癌患者中，20%部分缓解，26%疾病无进展。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)在调节T细胞激活中至关重要，在肿瘤免疫抑制的微环境中，阻断CTLA-4有直接激活CD4+和CD8+效应T细胞促进肿瘤清除的潜能。伊匹单抗(抗CTLA-4)治疗铂敏感卵巢癌患者Ⅱ期临床试验正在进行。抗CTLA-4已在多种临床前的肿瘤模型中体现出抗肿瘤效应。卵巢癌免疫治疗总反应率为10%～15%，疾病稳定(SD)率20%～45%。抗PD-1/PD-L1毒性低于抗CTLA4。
GOG186K研究纳入111例复发性卵巢癌患者，分别接受每周紫杉醇化疗(54例)或cabozantinib治疗(57例)，平均随访时间分别为14.5个月和13.9个月，反应率分别为28.3%和8.3%，PFS期分别为5.5个月和5.3个月，无显著性差异，cabozantinib组毒性反应约占30%;鉴于以上结论，后续无需再进行cabozantinib在卵巢癌治疗方面的研究。
进行中的卵巢癌靶向治疗研究
表1PARP抑制剂研究(9项)
表2抗血管生成药物研究(6项)
表3免疫调节药物研究(2项)
表4抗体药物复合体研究(1项)
GOG3011研究：FR-α阳性复发性卵巢癌患者，予IMGN853(靶向抗体载荷TAP混合制剂，含附着于强力细胞杀伤剂DM4的FOLR1靶向抗体)3周1次或4周1次的Ⅱ期临床研究。
卵巢癌腹腔化疗和新辅助化疗
GOG252试验中第1组为卡铂、紫杉醇联合贝伐珠单抗静脉治疗，第2组为卡铂腹腔化疗联合紫杉醇和贝伐珠单抗静脉治疗，第3组为顺铂+紫杉醇腹腔化疗联合紫杉醇、贝伐珠单抗静脉治疗，后续均行贝伐珠单抗维持治疗，PFS期分别为26.8个月，28.7个月和27.8个月;卡铂腹腔化疗组神经毒性、腹部不适、恶心明显高于其他组，其次为顺铂化疗组，如无明显生存获益，不推荐腹腔化疗;腹腔化疗显示明显毒性，不再推荐100mg/m2顺铂腹腔化疗，同样剂量顺铂腹腔化疗效果应优于静脉化疗，但因腹腔化疗毒性更大，还无法成为标准化疗方案。几项大型研究对比不同剂量顺铂+紫杉醇腹腔化疗和静脉化疗，目前无证据显示减量顺铂腹腔化疗+3小时紫杉醇静脉化疗优于静脉顺铂联合每周紫杉醇化疗。未来须进一步探索腹腔化疗可能获益人群，如BRCA突变情况、HRD评分、免疫参数和基因研究等。
EORTC55971研究(2010年)是纳入ⅢC/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的随机对照多中心研究，一组为肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的化疗(6个周期)，另一组为铂类为基础的新辅助化疗(3个周期)+肿瘤细胞减灭术+化疗(3个周期)，总生存(OS)期29个月对30个月，无显著性差异。亚组分析发现，最大肿瘤<5cm组接受初始肿瘤细胞减灭术+化疗生存期更长。CHORUS研究(2015年)同样纳入以上分期患者，随机分组方式同前，影像学检查判断术前化疗后完全缓解(CR)率3%～5%，CA125水平判断CR率达10%，OS期无统计学差异(22.6个月对24.1个月)。对于肿瘤<5cm患者直接行肿瘤细胞减灭术，对肿块较大、一般情况较差无法耐受手术患者，或须首先病理明确诊断的患者，建议新辅助化疗后再行肿瘤细胞减灭术。
