4月7日的Cell封面上是坐在一个计时怀表上的机械小鼠，代表了第303页到316页Puram等人发表的文章的主题：他们利用基因筛查鉴定了生理节律周期在急性髓系白血病（AML）中的作用，打破生理周期导致明显的抗白血病作用。怀表和齿轮意味着细胞内部的计时系统，其被破坏时AML细胞的活性受损而留下健康的血细胞。
根据流行的说法：时间就是一切。对于急性髓系白血病来说这句话可能是真的。发表在4月7日的Cell上的这篇文章报道了引起白血病恶化的AML干细胞失去其内部时钟将无法生存。
1打破生理节律会损害白血病干细胞活性
这些内部时钟被称为生理节律，作为包括人在内的生物的内部时间保持体系。生物节律按大约24小时每天循环，影响我们的睡眠/觉醒周期、代谢、激素产生和其它功能。这一周期和环境因素如光照和温度等一起运作。
医学界长期以来一直意识到这种生理节律的存在。在过去的半个世纪里，科学家已经在确定哪些基因通路保持这些生物钟运行上做了很多探索。但还不知道的是这些通路是不是在每个细胞中都是活跃的，或者说在肿瘤细胞和健康细胞中活性是否不同。这项新的发现已找出生物节律在健康的和癌症造血干细胞中都是工作的。有趣的是就像破坏时钟的齿轮一样打破这个节律，会损害AML细胞的活性而健康的血细胞却不受伤害。
2确定对AML干细胞生长必需的基因
资深作者Benjamin Ebert说：为了确定对AML干细胞生长必需的基因，我们用研究所的基因干扰平台来实行基因筛选。他们通过AML小鼠模型体内RNAi筛选鉴定必需的转录因子。让他们吃惊的是，在这样的筛选中获得了两个周期转录因子基因：Clock和Bmal1。这两个基因在调节身体节律的复合物种中一起工作，为AML细胞在体内或体外生长所必需。
文章的第一作者Rishi Puram说：在基因筛选中鉴定了Clock和Bmal1后，因为生理节律在白血病中的作�*************************挥械玫胶芎玫难芯浚梦颐呛芨行巳ぃ颐侨衔馐欠⑾中率挛锏幕帷�
在确认了以上发现后运用包括短发夹RNA、CRISPR/Cas9和小的化学分子等方法，该研究小组构建了仅在血细胞里删除Bmal1基因的基因敲除小鼠。研究人员发现，AML干细胞生长需要Bmal1基因，而正常的血液干细胞即使Bmal1基因不表达也能生存。打破典型的生理节律的通路产生抗白血病效应，包括增殖的受损、髓系分化的提高和白血病干细胞的清除。
3有望治疗白血病的可能性
研究人员表示他们的研究结果表明，白血病细胞对生理节律的依赖性更大：表达这两个基因对白血病细胞的生存是至关重要的而正常的血液干细胞缺乏它也能生存。这正是科学家在癌症生物学中寻求的目标：在癌症细胞与正常细胞中的相对的依赖性，这种依赖性可以成为治疗的目标。
但是研究人员强调，尚未确定这种依赖性是否可以用于治疗，他们说研究结果提供了未来研究诱人的可能性。
Puram说：下一步是看看操纵生理节律是否是可以成为有用的治疗，可以通过直接用药物干扰途径，或者在AML细胞一天别脆弱的时间改变化疗的剂量时间治疗在肠胃道癌和乳腺癌中显示能起作用，但还没有证明在白血病中有作用。这个新的发现提供了对AML中生物钟回路作用的关键的了解，建议了时间疗法可能有一天对AML或者是其他血液癌症的有用疗法。
参考文献
Core Circadian Clock Genes Regulate Leukemia Stem Cells in AML
文献检索：DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.03.015 文献期刊：Cell
Leukemia stem cells (LSCs) have the capacity to self-renew and propagate disease upon serial transplantation in animal models, and elimination of this cell population is required for curative therapies. Here, we describe a series of pooled, in vivo RNAi screens to identify essential transcription factors (TFs) in a murine model of acute myeloid leukemia (AML) with genetically and phenotypically defined LSCs. These screens reveal the heterodimeric, circadian rhythm TFs Clock and Bmal1 as genes required for the growth of AML cells in vitro and in vivo. Disruption of canonical circadian pathway components produces anti-leukemic effects, including impaired proliferation, enhanced myeloid differentiation, and depletion of LSCs. We find that both normal and malignant hematopoietic cells harbor an intact clock with robust circadian oscillations, and genetic knockout models reveal a leukemia-specific dependence on the pathway. Our findings establish a role for the core circadian clock genes in AML.
