病历摘要
患者64岁女性，因持续肉眼血尿3月，贫血、血肌酐升高1月余入院。
患者于2013年12月无明显诱因出现全程无痛性茶色尿，伴尿频尿急，无尿痛及发热、腰痛，无血丝、血块。2014年1月底出现乏力、双下肢浮肿，在当地医院查血压138/90mmHg，尿蛋白2+，隐血3+，尿白细胞+，血红蛋白(Hb)81g/L，血肌酐(Scr)218μmol/L，予等治疗。2月27日复查Hb72g/L，Scr260μmol/L。3月1日于我院门诊查尿蛋白0.28g/24h，尿沉渣红细胞(RBC)计数800万/毫升(多形型)，Hb63g/L，白细胞(WBC)10.6×109/L，血清白蛋白(Alb)35g/L，球蛋白(Glo)41g/L，尿素氮(BUN)9.64mmol/L，Scr256μmol/L，尿酸(UA)663μmol/L，钾2.9mmol/L，钙2.84mmol/L，予停用利尿剂、补钾治疗后复查血钾正常。
起病以来患者精神萎靡，乏力，食欲一般，睡眠正常，3月内体重下降10kg;无发热、关节痛、骨痛、皮疹等。既往体健，个人史、婚育史、家族史无特殊。
体格检查
体温37℃，血压154/90mmHg，体质指数(BMI)22kg/m2。全身淋巴结未及肿大，心肺查体阴性，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。
实验室及影像学检查
尿液尿蛋白1.67g/24h，尿沉渣RBC3000万/毫升(多形型)，尿白细胞及管型阴性;C332mg/L，α巨球蛋白(α2M)20mg/L，N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)106U/(g?Cr)，视黄醇结合蛋白(RBP)18mg/L，禁水13h尿渗量412mO/(kg?H2O)，尿糖阴性。
血液Hb60g/L，WBC7.8×109/L，血小板(PLT)216×109/L，Alb30g/L，Glo47g/L，BUN8.57mmol/L，Scr215μmol/L，UA406μmol/L，肝功能及血脂正常，乳酸脱氢酶336U/L;电解质正常，空腹血糖4.37mmol/L。
免疫免疫固定电泳图谱见λ型-IgG单克隆免疫球蛋白条带;血κ单特异性游离轻链(FLC)26mg/L，λFLC163mg/L，κ/λ0.16。IgA<0.255g/L，IgG41.0g/L，IgM0.180g/L，抗链球菌溶血素O(ASO)及类风湿因子(RF)正常;补体C30.62g/L，补体C40.1g/L;补体H因子744.2ng/ml(正常范围200~1000ng/ml)，C3肾炎因子(C3NeF)及抗H因子抗体阴性。抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体阴性。
骨髓细胞学浆细胞45.5%。
双肾超声左肾/右肾98mm/98mm，皮质变薄。
X线平片检查头颅未见明显骨质异常，骨盆轻度退行性改变。肾活检病理
光镜11个肾小球中1个球性废弃，余肾小球节段系膜区轻度增宽，系膜细胞和基质增多，偶见系膜溶解，毛细血管袢开放尚好，节段袢内皮细胞增殖肿胀致袢腔狭窄，袢内单个核细胞、中性粒细胞5~10个，囊壁节段增厚分层。六胺银-马松(PA-Masson)染色示肾小球内皮下、基膜内及系膜区较多颗粒状嗜复红物，较多外周袢分层(图1)。肾小管间质急性病变中度，多处小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，斑片状肾小管上皮细胞浊肿，见细颗粒变性，偶见小管炎，伴轻度慢性病变，小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，少量蛋白管型和红细胞管型，偶见白细胞管型，皮质纤维化+，较多单个核细胞、浆细胞浸润，亦见少量中性粒细胞，髓质纤维化++。小动脉节段透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。肾组织刚果红染色阴性。
图1 肾小球内皮下、基膜内及系膜区较多嗜复红物沉积（Masson，×400）
免疫荧光C3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢(图2)，IgG、IgA、IgM、C1q阴性，小管基膜、球门区血管、管间毛细血管、间质血管未见免疫复合物、补体沉积。肾组织κ轻链、λ轻链染色均阴性。
图2 C3++弥漫颗粒状沉积于系膜区及血管袢（免疫荧光，×400）
电镜肾小球毛细血管袢开放好，内皮下大量高电子密度的致密物沉积，系膜区、膜上及基膜内亦见少量高电子密度的致密物沉积(图3)。肾小球足细胞足突节段融合成片。
图3 电镜示内皮下大量电子致密物，系膜区、膜上及基膜内亦见少量电子致密物
诊断与治疗
最后诊断多发性骨髓瘤(λ-IgG型);C3肾小球肾炎。
治疗及随访诊断明确后予TD方案治疗，沙利度胺100mg/d，因患者Scr升高，剂量为4mg/d治疗。
出院1月后复查尿检无缓解，尿蛋白1.47g/24h，尿沉渣RBC20000万/毫升(多形型)，Hb67g/L，Scr升至279μmol/L，血κ轻链17mg/L，λ轻链128mg/L，κ/λ0.14。
出院3月后当地医院复查尿蛋白3+、隐血3+，Scr407μmol/L。
讨论
C3肾小球肾炎(C3GN)与致密物沉积病(DDD)统称为C3肾小球病。2012年国际肾脏病学会和肾病病理学会(ISN/RPS)规范了C3GN的诊断标准，即免疫荧光以C3沉积为主，免疫球蛋白阴性或很少量沉积(C3免疫荧光强度较其他免疫分子强度≥2+)，电镜除外DDD。电镜下C3GN电子致密物主要沉积于系膜区、内皮下，部分可伴上皮下、肾小球基底膜内非连续性沉积，而DDD的电子致密物则呈连续性、均质、绸带样沉积于肾小球基底膜内。
本例患者免疫荧光仅C3沉积于系膜区及血管袢，特殊染色见较多嗜复红物沉积于肾小球内皮下、基膜内及系膜区，电镜见内皮下大量电子致密物，系膜区、膜上及基膜内亦见少量电子致密物，C3GN诊断成立。
C3GN与DDD的发病机制均与补体调节蛋白功能受抑制或相关基因突变导致补体旁路途径异常激活有关，包括血清C3NeF、抗B因子抗体及抗H因子抗体等。但本例患者C3NeF、抗H因子抗体及血清H因子等补体相关检查均正常，而明确诊断为多发性骨髓瘤(MM)，两者是否相关?答案是肯定的。
由于C3GN近数年来才被正式命名，且与骨髓瘤同为发病率较低的疾病，因此目前关于MM合并C3GN的报道相对罕见。实际上，MM、隐匿性骨髓瘤及意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)同属浆细胞异常增生性疾病。随着近年来单克隆免疫球蛋白介导的肾小球膜增生性肾炎和C3GN的报道增多，两者相关性亦逐渐被揭示。
早在1992年梅里(Meri)等就提出单克隆λ轻链可激活补体旁路途径导致膜增生性肾炎，随后塞帕杰(Sepandj)等报道MGUS可导致DDD;2010年塞西(Sethi)等报道14例DDD患者，10例诊断为MGUS。2011年弗兰克(Frank)等回顾性分析了6例C3GN合并血清单克隆免疫球蛋白阳性的患者，均有血尿、Scr升高，3例表现为肾病综合征，5例为MGUS，1例为冒烟型骨髓瘤。Frank等认为肿瘤性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白激活补体旁路途径可导致C3GN。
单克隆免疫球蛋白导致C3肾小球病的具体机制尚不明确。1999年约基兰塔(Jokiranta)等通过体外实验发现，从补体低下的膜增生性肾小球肾炎患者尿液及血液中分离提纯出的单克隆λ轻链，可激活补体旁路途径。分子结构分析发现，该轻链属λ轻链Vλ3a亚组，可结合H因子恒定区的第3个短重复序列而抑制H因子活性。上文Frank等报道的6例患者中，1例血清抗H因子抗体阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能模拟抗H因子抗体，过度激活补体旁路途径。拉丹(Ladan)等统计的单克隆免疫球蛋白相关C3GN中，2例血清C3NeF阳性，考虑单克隆免疫球蛋白拮抗C3转化酶，可能起到C3NeF的作用。
关于单克隆免疫球蛋白相关C3GN的治疗及预后报道不一。希尔(Hill)等用氮芥及激素治疗慢性粒细胞白血病导致的单克隆免疫蛋白相关的2例C3GN和1例膜增生性肾炎患者，尿检异常及肾功能均得到改善。Ladan等报道的10例病例中，2例给予化疗(1例联合硼替佐米，1例利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱)，分别随访13个月和6个月，血尿、蛋白尿及肾功能改善;4例给予激素加免疫抑制剂(硫唑嘌呤1例、环磷酰胺2例、霉酚酸酯1例)治疗，其中3例蛋白尿改善、肾功能稳定，1例快速进展至终末期肾病;其余4例接受保守治疗，2例尿检异常无缓解但肾功能稳定，2例肾功能恶化。
由上可见，此类患者接受针对单克隆免疫球蛋白的化学治疗预后相对更好，因此将此治疗推荐为主要治疗。
