霍奇金淋巴瘤(HL)生存者发生与治疗相关的第二原发肿瘤的风险增加，因此，上世纪80年代末期开始引入减低毒性的治疗方案，但至今尚不知这种治疗的转变对于HL生存者第二原发肿瘤的发病风险是否发挥了作用。荷兰一项研究显示，与早些时期的治疗相比，在1989-2000年间接受治疗的HL生存者第二原发实体肿瘤风险未显示下降。论文12月24日发表于《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed2015，373∶2499)。
该研究纳入1965-2000年间15～50岁接受初始治疗后至少生存5年3905例荷兰HL患者。中位随访19.1年，908例患者被诊断1055例次第二原发肿瘤。与一般人群相比，该研究队列的标化发病比(SIR)为4.6。治疗后35年及以上的SIR为3.9，治疗后40年时第二原发肿瘤的累积发病率为48.5%。在1965-1976年、1977-1988年、1989-2000年这3个研究时间段，第二原发实体瘤的累积发病率无显著性差异。
■专家点评血液肿瘤专家谈
HL治疗：远期不良反应仍是焦点问题
中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤研究治疗中心黄慧强
该研究的结果让许多淋巴瘤领域的医生感到意外和失望，毕竟这凝聚了几代医学工作者的心血和期望。这是一项高水平、大样本的临床研究，国内现阶段尚存在HL过度治疗的现象，因此该研究对当前临床工作与临床研究均有积极的现实指导意义。随着肿瘤精准治疗时代到来，靶向治疗将为HL治疗带来崭新的未来。
HL是肿瘤与血液领域最特殊的恶性肿瘤，目前治疗HL，不仅需要**************远期疗效，同时必须特别重视治疗的远期不良反应，是迄今治疗要求最高的一种恶性肿瘤。
HL从早年的单纯放疗，到现在全身化疗为主，辅以侵犯野的放疗，远期疗效得到明显提高。多年来，已有不少关于HL远期不良反应的高质量文章，很高兴看到，当前仍有许多研究**************如何降低HL常规放化疗后第二原发肿瘤的风险。这是迄今为止临床随访时间最长的关于HL治疗后第二原发肿瘤的研究，提示3个不同治疗理念阶段治疗后第二实体肿瘤累积发生率并没有差别。
首先，该文章让我们认识到，要提高一种疾病的治疗效果并减低不良反应，是非常艰难的过程，需要长期不懈、高水平的临床研究来证实。同时，必须有高质量的患者随访体系。目前，国内病例随访管理工作相当薄弱，正急起直追，尽快缩小与西方国家的差距。
其次，讨论HL的临床治疗，特别是化疗的文章，近年来仍是HL治疗领域的热点内容之一。但国内有关HL的文章很少，涉及不良反应的文章几乎空白，因此，国外的经验值得我们学习，国内的现状值得我们反思。
最后，我们必须提醒读者，该研究并未包括2000年后的治疗随访结果，而这一时期，HL的治疗理念得到很大提升，近年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南和欧洲肿瘤内科学会(EO)指南关于HL的治疗原则，常规推荐正电子发射体层摄影(PET)/CT作为HL化疗中期判断化疗敏感性的重要手段，据此来决定后续个体化的治疗方案，避免过早引入强烈化疗而导致不必要的过度治疗;同时，HL放疗采用受累部位放疗(ISRT)代替累及野放疗(IFRT)，而且，对于早期无不良预后因素患者，化疗疗程数定为2个疗程。因此，大力推广HL的治疗指南，将有望提高或保存疗效的同时，进一步减少远期不良反应。流行病学专家谈
**************HL治疗后的第二原发肿瘤中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所冯瑞梅乔友林
本研究的结论在用来评估中国人群发病风险时应该慎重，一是现在仍没有针对地域及人种的前瞻性研究结果;二是在经过近些年的不断探索后，放化疗的治疗剂量已开始改变，新的发病风险有待进一步评估;三是在接受减毒疗法(1989-2000年)的患者中，此研究的随访最长时间是26年，仍需要更长时间随访进一步评估和**************第二原发肿瘤的发病风险，降低其发生。
该研究通讯作者于15年内分别在《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)和NEnglJMed发表HL生存者第二原发肿瘤发病风险的研究结果，得出了一致的结论。在该研究中，所有患者无失访，且随访及HL治疗信息完整，意味着第二原发肿瘤发病风险过度估计偏差会减少。研究者在不同随访截点采用SIR与绝对超额危险度(也称绝对危险度)来估计第二原发肿瘤发病风险。当研究对象较少、发病率较低时，以全人口发病率为标准计算标化发病比较可靠。超额危险度揭示暴露因素存在使暴露组人群发病率增加或减少的危险，反映了公共卫生学上的意义。该研究显示，治疗35年及更长时间后，第二原发肿瘤的SIR是3.9，且绝对超额风险随着时间变化表现稳定，说明第二肿瘤相对于一般人群的发病风险增加2.9倍，而且在各随访时间截点上，HL患者发生第二原发肿瘤的发病率恒高于一般人群相应肿瘤发病率，差值在观察时间内无改变。3个随访间期的实体瘤累积发病率无统计学差异，即在实施减毒疗法后，第二原发实体瘤的发病风险仍没有降低。放射肿瘤专家谈
若因惧怕毒副反应而放弃放疗，无异于因噎废食
中国医学科学院肿瘤医院放疗科 亓姝楠 李晔雄
放疗技术已经发生巨大革新，我们有更好的工具准确评价器官和组织的放疗剂量、体积、分次与总剂量关系等。如果细致准确地随访患者，并建立良好的数据资料库，那么我们将会认识更真实的放疗远期效应。
当前在淋巴瘤尤其是HL治疗领域广泛存在一种趋势，由于惧怕放疗的晚期毒性，在综合治疗中舍弃放疗，取而代之以更大量的化疗。究竟我们应如何科学地理解这项研究呢?这篇权威研究报告是否佐证了上述观点，成为单纯化疗的依据呢?
在该项研究的同期述评中，作者首先就强调，HL的长期生存取决于两个互相相关的因素：成功地将疾病消灭，以及避免治疗相关的心血管和第二原发肿瘤毒性。笔者认为，过分强调放疗的毒性，代替以更多的化疗，一方面会降低疾病控制(Ⅰ类证据)，另一方面，引入的化疗也能提高第二原发肿瘤发生风险。而且，荟萃分析和多个国家性的癌症数据库都得出一致性的结论，相比综合治疗，单纯化疗显著降低了患者的长期总生存。即使在低危人群中，PET/CT评价早期完全缓解(CR)，舍弃放疗代替以更多周期的化疗，也被证实治疗失败率更高。而且治疗一旦失败，面临的是挽救化疗、大剂量化疗和骨髓移植，即使给予这些激进的治疗，仍有一半以上患者最终治疗失败，死于疾病。近10年是淋巴瘤放疗经历巨大变革的一个时期。而本研究中出现的放疗技术和剂量、化疗方案等已不是当前主流，如果以本研究的结论来推测目前放疗和远期致瘤效应，显然是不合适的。
但是，该研究结果对指导临床实践仍有巨大意义。我们应十分警醒地认识到，大野高剂量放疗和高累积剂量化疗都有明显提升第二原发肿瘤发生的效应，且可与众多其他风险因素交互作用。在HL患者中应充分告知、使患者尽可能降低其他风险因素的暴露，加强筛查。有研究报告，加强HL女性患者长期随访时的乳腺癌筛查能提高检出率，所以HL女性患者死于乳腺癌的风险相比一般人群并无显著增高。
在我国，因放疗设备和从业人员的普及度不理想，专科制度和转诊制度不完善，许多淋巴瘤患者得不到标准的治疗，放疗被低估使用的风险更高。且初治失败后，也常未得到高强度治疗，使得疗效进一步降低。所以，采用放化疗综合治疗，最大程度保证初始疗效，且使治疗强度最小，就更具有适合我国国情的实际意义!
