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楼主  发表于: 2017-04-17 15:28

 6 岁男童双下肢进行性瘫痪 1 例

1
            
                病史
        
    


    患儿,男,6 岁。因双下肢无力 3 个月入住八一儿童医院。

    患儿入院前 3 个月开始出现双下肢无力,走路不稳,容易摔跤,未予重视。

    入院前 2 个月逐渐不能独自行走,于当地医院就诊,查脊髓及头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、肌电图、生化全项、重金属检测、血尿便常规等均未见异常。视觉诱发电位示双侧 P 100 潜伏期延长。听觉诱发电位显示左侧阈值 60 dB,右侧阈值 50 dB。给予营养神经及针灸等治疗,效果不佳,症状加重。病程中无发热、抽搐、意识障碍、头痛、呛咳、尿便障碍等,双上肢活动正常。

    既往在 3 岁感冒后出现类似双下肢无力情况,未明确原因,持续 2 个月后逐渐恢复正常。平时手容易脱皮,口唇及口角经常出现皮疹,局部用药后效果不佳。

    出生史无异常,精神运动发育正常。家族史无特殊,有一************************************************** 10 个月,身体健康。

    
        
            
                2
            
                体格检查
        
    


    生命体征稳定,发育正常,口角暗红色皮疹、糜烂,双手指及手掌多处脱皮(图 1)。心、肺、腹未见异常。神志清,精神可,颅神经检查未见异常,双上肢肌力肌张力正常,双下肢肌力 3 级,肌张力高,下肢腱反射亢进,双侧踝阵挛阳性,双侧巴氏征阳性,脑膜征阴性。

    

    图1患儿体格检查 A. 口角皮疹;B. 手掌脱皮

    
        
            
                3
            
                辅助检查
        
    


    入院当日行脑脊液检查常规、生化均正常,血乳酸 2.0 mmol/L,电解质、肝肾功能、肌酶、血氨均正常。

    头颅磁共振成像(MRI)检查显示:双侧枕叶、基底节区多发点片状稍长 T1、长 T2 异常信号,液体衰减反转恢复序列 FLAIR 高信号,弥散加权成像 DWI 高信号(图 2)

    

    图 2患儿头颅 MRI 检查 A. 双侧枕叶 FLAI 像高信号;B. 原病灶消失

    
        
            
                4
            
                初步诊断
        
    


    急性播散性脑脊髓炎,多发性硬化,遗传代谢病?

    
        
            
                5
            
                诊疗经过
        
    


    入院当日下午患儿出现发热、咳嗽,晚间出现声音嘶哑、呛咳、呼吸费力、痰多、精神差、咽反射减弱。入院后给予积极抗感染及静脉用丙种球蛋白滴注(intravenous immune globulin,IVIG)冲击治疗(总量 2 g/kg),左卡尼汀、B 族维生素等改善代谢。经药物治疗患儿症状无明显缓解,出现呼吸衰竭,二氧化碳分压(pCO2)76 mmHg,遂给予气管插管呼吸机辅助呼吸,并继续抗感染、改善代谢等治疗。

    因患儿不除外遗传代谢病,入院后即进行血串联质谱分析 MS/MS 及尿气相色谱 - 质谱 GC/MS 检查。尿 GC/MS 检测示尿乳酸、3 - 羟基异戊酸、3 - 甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸 及 3 - 羟基丙酸排泄量增高。血 MS/MS 检测示丙酰基肉碱、3 - 羟基异戊酰肉碱(C5 - OH)浓度明显升高。血浆生物素酶(biotinidase,BTD)活性为 0.076 pmol /(min•mm3) [正常值 6.3 ~ 9.3 pmol /(min•mm3)],确诊 BTD 缺乏症。给予生物素 40 mg/d 口服,患儿症状缓解,3 天后撤机成功。继续口服生物素治疗,并进行康复训练,2 周后患儿可自行行走,肌力恢复,病理征转为阴性,皮疹消失。3 周后复查头颅 MRI 原病灶消失(图 2),脊髓 MRI 未见异常,视觉诱发电位及听觉诱发电位均恢复正常。

    经患儿家属签署知情同意书后,分别取患儿及其父母静脉血 2 mL,提取 DNA,利用 Primer Premier 5.0 设计引物,PCR 产物进行测序分析,所得序列与 UCSC 数据库(http://genome.ucsc.edu/)中 BTD 基因序列进行对比。患儿 BTD 基因检测示第 2 号外显子上 T172T/C 杂合突变和第 4 号外显子上 T1413C 纯和突变,家系分析显示 T172T/C 杂合突变源于父亲,父母分别为 4 号外显子 1413T>C 杂合子(图 3),考虑 T1413C 为致病性突变。出院后继续给予生物素口服 20 mg/d。目前随访 2 年,患儿无不适,体格及精神运动发育均正常。

    

    图 3基因测序图

    
        
            
                5
            
                最终诊断
        
    


    BTD 缺乏症。

    
        
            
                7
            
                讨论
        
    


    生物素又称维生素B8、维生素 H,是一种水溶性的含硫维生素,大部分从食物中摄取,少数在机体肠道中由细菌合成。生物素广泛存在于天然食物中,动物肝脏、蛋黄、鲜奶、大豆、酵母中含量高。食物中的生物素为蛋白结合状态,需在肠道经 BTD 作用生成游离的生物素才能发挥作用。正常机体中全羧化酶合成酶(holocarboxylase synthetase,HLCS)在 ATP 参与下催化生物素与羧化酶脱辅基蛋白结合,产生有活性的多种羧化酶,BTD 还可将生物素从生物胞素和降解的羧化酶上裂解下来,使生物素再被利用。因此 BTD 缺乏可引起外源及内源性生物素均缺乏,4 种相关羧化酶活性下降,乳酸、丙酮酸、3 - 羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸、3 - 羟基异戊酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸等异常蓄积,能量合成障碍、肉碱消耗增加,引起一系列代谢紊乱与神经、皮肤损害。既往统计全球的 BTD 缺乏症发病率约 1 / 60000。近年来许多国家已经对新生儿进行常规筛查,发现实际上的数字可能更高。匈牙利在 1989 - 2008 年期间对 100 多万名新生儿进行筛查,发现 57 例 BTD 缺乏症患儿,发病率为 1 / 18700,我国尚缺乏相关流行病学资料。

    HLCS 缺乏和 BTD 缺乏分别由 HLCS 基因和 BTD 基因突变所致,前者称为早发型(婴儿型)多种羧化酶缺乏症(multiple carboxylase deficiency,MCD),后者称为晚发型 MCD。HLCS 缺乏症多为新生儿至婴儿期起病,临床表现为喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥、意识障碍、发育落后、皮疹、脱发等,急性期可合并代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖等代谢紊乱,病死率高,相对容易识别。BTD 缺乏症临床表现复杂,个体差异很大,可为神经系统、皮肤、呼吸系统、消化系统和免疫系统等多个系统非特异性损害。与 HLCS 缺乏症比较,BTD 缺乏症常起病较晚,幼儿至成年各年龄段发病。本例患儿首次出现症状为 3 岁,且当时并未引起重视,可见早期识别此病相对困难。

    BTD 缺乏症的皮肤损害以脂溢性湿疹、过敏性皮炎、脱发、脱皮、结膜炎为多见,通常较轻微,但仍为 BTD 缺乏症重要表现之一。国内报道的 18 例 BTD 缺乏症中,16 例有皮肤损害,皮肤湿疹样皮疹和 / 或皮肤干燥、粗糙。本例患儿存在不明原因的口角炎、手脱皮等情况,给临床诊断此病提供了一定线索。BTD 缺乏症神经系统损害更为明显且复杂多样,常表现为惊厥、肌张力障碍、痉挛性瘫痪、共济失调、发育迟缓、神经性耳聋、视神经萎缩等,可因发热、疲劳、饮食不当等诱发急性发作。本例患儿入院后出现发热、咳嗽,病情进行性加重,考虑与感染诱发病情加重有关。

    部分 BTD 缺乏症患儿可有酸中毒和高乳酸血症,但代谢紊乱一般相对较轻。头颅和脊髓 MRI 可显示 T1WI 低信号、T2WI 和 FLAIR 高信号,类似炎症或脱髓鞘脑脊髓病样的改变,易误诊为病毒性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、急性脊髓炎等,部分以白质损害为主的还可误诊为脑性瘫痪、脑白质营养不良等。以脊髓病样表现的 BTD 缺乏症目前仍多为个案报道,以下肢瘫或四肢瘫为表现,伴或不伴皮疹及其他神经系统表现,脊髓 MRI 多出现异常信号,亦可显示正常,按脊髓炎给予 IVIG 及甲基龙冲击治疗无效,但生物素治疗效果显著。国外曾报道 1 例 7 岁的 BTD 缺乏症患儿出现四肢瘫痪,后又出现延髓麻痹表现,脊髓和脑干 MRI 均显示异常信号。本例患儿以下肢瘫痪起病,伴有视听障碍,头颅 MRI 异常,且既往有类似发作,易误诊为脊髓道炎及多发性硬化。但患儿起病相对缓慢,持续时间长且病程中不伴随发热,脑脊液检查正常,给予免疫治疗无效,均不支持,而需要考虑是否存在遗传代谢性疾病,结合患儿特殊的皮疹,高度怀疑 BTD 缺乏症。本例患儿的特殊性更在于不单纯呈现脊髓病样表现,同时合并脑病样症状,出现精神差、视觉听觉障碍,且头颅 MRI 显示枕区和基底节区均有异常信号。BTD 缺乏症的病理检查可有脑部半球深部灰质、脑干、脊髓的水肿和坏死,白质呈脱髓鞘,MRI 类似炎症改变,但经过积极治疗可恢复,可予以鉴别诊断。本例患儿早期曾于外院进行头颅脊髓 MRI 检查均未见异常,病情进展时头颅 MRI 呈现异常信号,因病情进展迅速出现延髓麻痹,当时未能进行脊髓 MRI 检查,后期复查均正常,考虑可能当时存在水肿性病变,经过生物素治疗后恢复。

    BTD 缺乏导致糖、氨基酸、有机酸、脂肪酸等多种物质代谢障碍,线粒体能量合成障碍,肉碱消耗增加,典型患者尿 GC/MS 分析尿乳酸、丙酮酸、甲基枸橼酸、3 - 羟基丙酸、3 - 羟基异戊酸、3 - 羟基巴豆酰甘氨酸可明显升高。血 MS/MS 分析可显示丙酰基肉碱、3 - 羟基异戊酰肉碱浓度明显升高。目前血尿代谢病筛查已经在国内广泛普及,简便易行,可为此病诊断提供非常重要的线索,患者确诊需依赖血 BTD 活性测定。本例患儿干燥血滤纸片 BTD 活性测定 < 0.1 pmol /(min•mm 3),与文献报道一致。BTD 缺乏症临床上分为完全性缺乏和部分性缺乏,完全性缺乏是指血浆或血清 BTD 活性低于正常均值的 10 %,部分性缺乏是指酶活性介于正常均值的 10 % ~ 30 %。部分性缺乏者症状可较轻,甚至终生不出现症状。本例患儿临床症状重,BTD 活性低于正常值 10 %,属于完全性缺乏。

    BTD 基因检测亦可以确诊此病并有助于进行遗传咨询和再生育指导。BTD 基因位于 3p25,全长约为 23 kb,由 4 个外显子和 3 个内含子组成。目前报道的 BTD 基因突变超过 150 余种,先证者多数为纯合突变或复合杂合突变。在土耳其,常见的突变种类分别为位于第 2 外显子的 c.235C>T 和位于第 4 外显子的几种突变,分别为 c.470G>A、c.557 G>A、c.1330G>C、c.1368A>C、c.1489C>T、c.1595C>T。有报道外显子 2 和 4 突变种类最多,1368A>C 引起 Q456H 和双突变 A171T:D444H 为常见突变;也有报道最常见突变为 c.1330G>C 引起的 D444H。此病为常染色体隐性遗传,父母亲多数为携带者,但亦有新生突变的报道。本例患儿两处突变分别为外显子 2 的 T172T/C 杂合突变和外显子 4 的 T1413C 纯合突变,家系验证证实 T172T/C 来源于父亲,T1413C 纯合突变分别来源于父亲母亲,父母均为杂合子。献检索,外显子 4 的 T1413C 已经有报道,考虑为致病性突变,对进一步研究 BTD 缺乏症基因型和表型的关系具有重要意义。

    生物素治疗 BTD 缺乏症效果显著,起效迅速,推荐起始剂量 10 ~ 40 mg/d,根据不同个体临床及实验结果调整用药量,即可终止疾病进展,修复已有的神经损害。患者需要终生补充生物素,左旋肉碱、B 族维生素、中链脂肪酸等营养支持有助于纠正代谢紊乱及康复。本例患儿因病情危重,故起始剂量给予 40 mg/d,病情稳定后改为 20 mg/d,经随访一切正常,治疗效果好。国外报道患儿 2 个月内出现延髓麻痹和四肢痉挛性瘫痪,确诊 BTD 缺乏症后给予生物素 20 mg/d,1 周后延髓麻痹恢复,1 个月后瘫痪症状明显改善,亦表明此类患儿如能及时确诊并给予生物素治疗,可迅速逆转病情,改善预后。

    目前有多个国家已经开展新生儿干血片 BTD 活性测定筛查 BTD 缺乏症,以便早期诊断并早期给予替代治疗,改善预后。对于患病者家庭可进行遗传咨询,再生育指导,避免此类患儿出生。
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