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随着转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存不断得到改善，对可用于三线及后线治疗的有效且耐受良好的药物的需求在不断增加。传统药物如卡培他滨、丝裂霉素C和吉西他滨已经不能满足该阶段的治疗需要，而奥沙利铂或表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物可能会使一些患者从中获益。
难治性mCRC的治疗选择：现状如何？
瑞格菲尼
直到2013年，经标准治疗（如5-FU，奥沙利铂，伊立替康，贝伐单抗和EGFR拮抗剂）后进展的欧洲结直肠癌患者才拥有被随机试验证实的进一步治疗选择。与此同时，使用现有的标准治疗不断的给疾病进展、但身体状况保持良好的患者提出新的挑战。因此，临床医生面临着对所有药物产生耐药、并渴望进一步治疗的癌症患者。在新的治疗需要显然未被满足的背景下，一项采用瑞格菲尼的随机（以2:1比例）、双盲、安慰剂对照、3期研究CORRECT在760位经标准治疗后进展的mCRC患者中开展了。瑞格菲尼是一种口服的多激酶抑制剂，以血管生成和间质酪氨酸激酶为靶点，包括人VEGFR2、有免疫球蛋白样和EGF样结构域2（TIE-2）的酪氨酸激酶、纤维原细胞生长因子受体1（FGFR-1）、血小板源生长因子受体、以及原癌激酶如KIT、RET和BRAF。研究结果于2013年公布，与单独最佳支持治疗相比，瑞格菲尼组的中位总生存延长，死亡风险降低23%（瑞格菲尼VS安慰剂：6.4个月VS 5.0个月；风险比HR=0.77，95% 置信区间 (CI), 0.64–0.94;单侧 P=0.0052）此外，瑞格菲尼组的进展风险降低一半，中位无进展生存（PFS）为1.9个月，安慰剂组为1.7个月（HR=0.49; 95% CI, 0?42–0?58; P<0.0001）。
相关报道：FDA批准Regorafenib治疗转移性结直肠癌
值得注意的是，患者之前接受过很多治疗，接近50%的患者曾接受4种及以上方案来治疗转移性疾病。有报道指出，亚洲患者也能从瑞格菲尼中获益。在双盲、安慰剂对照、3期研究CONCUR中（随机比例为2:1），纳入的204位患者之前接受过2线及以上方案来治疗转移性疾病，结果显示瑞格菲尼组的中位OS为8.8个月，安慰剂组为6.3个月（HR=0.55; 95% CI, 0.40–0.77; 单侧 P=0.00016）。这些结果支持了CORRECT研究的事后分析发现，即瑞格菲尼在日本亚组与非日本亚组人群中具有相似疗效（日本亚组: HR=0.81; 95% CI, 0.43–1.51; 非日本亚组: HR=0.77; 95% CI, 0.62–0.94）。
3b期试验CONSIGN进一步验证了瑞格菲尼在mCRC中的疗效，这项开放标签的研究共纳入2,872例患者，其中96%的患者接受了2种及以上方案治疗转移性疾病。首要终点是该药的安全性。治疗时间为0-30个月（中位2.5个月），中位PFS为2.7个月（95% CI, 2.6–2.7）。57%的患者具有治疗相关3级及以上不良事件。最常见（>5%）的3级及以上治疗相关AEs为高血压（15%），手足皮肤反应（14%）和疲劳（13%）。此外，药物安全性与之前3期研究报道的相一致。
TAS-102
新药TAS-102也可使难治性mCRC产生显著的OS获益。TAS-102是一种口服药物，由三氟尿苷（FTD，一种与胸苷酸合成酶的活性位点相结合的可逆性抑制剂）组成。胸苷酸合成酶加地匹福林盐酸盐(tipiracil hydrochloride, TPI)可以通过胸苷磷酸化酶（TP）抑制其分解来提高FTD的生物利用度。
一项多国参与的、随机(2:1比例)、双盲、安慰剂对照3期研究RECOURSE检验了TAS-102的疗效。该研究纳入了800例经2种及以上标准化疗方案治疗的mCRC患者。TAS-102组的中位OS为7.1个月，安慰剂组为5.3个月（HR=0.68; 95% CI, 0.58–0.81; P<0.001）。基于该研究结果，TAS-102于2015年9月被FDA批准用于既往经标准化疗和生物治疗的mCRC患者。在日本，该药被批准用于不可切除的、晚期或复发性CRC的治疗。
瑞格菲尼获得了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的支持意见，被欧洲肿瘤学会（EO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（V2.2016）推荐作为mCRC患者的二线及后线标准治疗，TAS-102仅被纳入NCCN指南（V2.2016）。
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