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近期 Lancet Oncology 发表了考察 Pembrolizumab 治疗 PD-L1 阳性晚期胃癌患者疗效的 KEYNOTE-012 研究的最终结果及述评。研究结果显示53%患者发生了肿瘤退缩，22%患者达到了影像学部分缓解，缓解中位持续时间为40周。同时，Pembrolizumab 毒性也优于标准二线化疗。述评作者认为这项研究为晚期胃癌治疗带来了希望，同时晚期胃癌免疫治疗领域尚存很多并未明确的问题，需要进一步的研究。
晚期胃癌患者的预后是很差的：转移性患者2年生存率不到 10%-15%。曲妥珠单抗和雷莫芦单抗分别在 HER2 阳性胃癌和胃癌二线治疗领域些许改善了总生存（OS），由于该领域经历了太多失败，因此这两个药物的表现也是非常值得注意的。而在这个充满挑战的情况下，Kei Muro 团队进行的 KEYNOTE-012 研究的结果令人期待。
KAYNOTE-012 研究结果
KEYNOTE-012 研究中，PD-L1 阳性晚期胃癌患者接受 PD-1 抗体 Pembrolizumab 直到疾病进展或发生不耐受的不良事件。研究对招募的患者进行筛查显示65/162位（40%）患者为 PD-L1 阳性，这项国际性的 Ⅰb 期研究最终入组了其中的39位患者（24%）。引人注目的是，在32位基线后至少一次评估过肿瘤大小的患者中，17位（53%）发生了肿瘤退缩，36位可评估患者中，8位（22%）确认获得影像学部分缓解。与其它癌症的免疫治疗试验一致的是，这些缓解持续时间较长，中位持续时间为40周，在36位可评估患者中，4位（11%）患者直到报告结果时未发生进展。毒性情况和预期相同，9位患者（23%）发生免疫导致的不良事件（AE）。无患者由于免疫导致的 AE 停药，而标准二线化疗中，由于 AE 停药的患者为 11%-30%。KEYNOTE-012 研究同时显示亚裔患者和非亚裔患者的生存结果相似，鉴于近期有国际性胃癌临床试验的结果中的生存数据受到了地区差异的影响，KAYNOTE-012 研究的结果显得更加可靠。
患者缓解数据（点击查看大图）
患者PFS、OS数据（点击查看大图）
免疫治疗患者的筛选
KEYNOTE-012 研究的筛查是使用 PD-L1 免疫组化分析完成的。复合条件的患者应在肿瘤细胞或免疫细胞或这两种细胞中 PD-L1 表达量至少1%。而对结果的二次分析显示，在 Pembrolizumab 治疗胃癌方面，免疫细胞上的 PD-L1 表达，而不是肿瘤细胞上的表达，与缓解相关。此外，在能获得活检标本的35位患者中，8位在重复检测中被认为是 PD-L1 阴性。这个结果证明了通常使用的 PD-L1 分析中存在复杂性，特别是在胃癌生物标志物评估方面。这种前后不一致的结果可能是由于随后的治疗使 PD-L1 有了相当大的改变，或由于检测的波动，或由于胃癌的异质性造成的。因此，目前尚不清楚那些看似 PD-L1 阴性的患者，也就是说没有生物标志物但接受了 PD-1 靶向治疗，并获得了影像学缓解，是由于生物标志物潜在的表达异质性，还是由于这个生物标志物与缓解确实不存在相关性。目前需要进一步探索最佳的 PD-L1 检测方案，以及 PD-L1 到底是不是胃癌免疫治疗的预测标志物。研究人员同样给出了干扰素 γ 基因表达印记作为独立于组织来源的预测生物标志物的初步结果，如果干扰素 γ 的预测效果能够得到证实，那么将会有助于未来绕过上述免疫组化检测相关的问题。
研究引发的思考
KEYNOTE-012 研究的结果发人深思，有一些问题不是这项小样本研究能够解决的，但可以成为未来研究的方向。首先，不清楚前线化疗与 Pembrolizumab 的有效性是否存在交互作用。尽管一些只接受过一线或更少化疗方案的患者发生了缓解，但是令人鼓舞的是，大部分（63%）缓解患者接受过二线或更多线化疗。这类小样本早期临床试验没有办法充分考虑很多晚期胃癌患者的寿命期望较短的问题，而这可能导致免疫治疗中相对缓慢的缓解和临时性的假性进展归入错误的结果中。
其次，尽管微卫星不稳定的胃癌患者理论上是免疫治疗的合适对象，但是 KEYNOTE-012 研究接受免疫治疗的微卫星不稳定患者中，仅有一半获得了微卫星超突变表型预测的缓解。高达22%的胃癌患者是微卫星不稳定患者，因此这方面值得进一步研究。
最后，应该更加仔细的考虑 KEYNOTE-012 研究成功的标准。与 RAINBOW 研究中紫杉醇联用雷莫芦单抗的缓解率相比，KEYNOTE-012 研究的缓解率更低，事实上，仅从统计学数据上来看，两者相比，KEYNOTE-012 是一项阴性试验，包括缓解患者的无进展生存结果及随后的总生存获益。正在进行的随机临床试验需要注意上述几个问题。
KEYNOTE-012 研究的意义
抗 CTLA-4 治疗和抗 PD-1 治疗已在黑色素瘤领域获得了引人注目的成功，这有可能使人们将 KEYNOTE-012 研究与之相比后，错误的认为该研究结果并没有那么重要。然而，世界范围内胃癌每年造成的死亡人数是黑色素瘤的三倍，从而使 KEYNOTE-012 研究具有更大的重要性。目前这项研究的结果是开发能获得长期缓解的治疗方案的令人鼓舞的第一步，尤其是对于那些客观上已经没有治愈希望的患者来说。
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