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卒中是造成人类死亡及残疾的主要原因之一。脑部发生缺血性损伤后，对于存活的病人除了常见的语言及运动障碍之外，可能会发生卒中后抑郁（Post Stroke Depression，PSD）、认知功能下降或痴呆等。卒中的缺血性损伤导致脑干至大脑皮层的含有多种神经递质的上行轴突受损，导致额叶、颞叶、基底节的边缘结构中活性生物胺减少，而五羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及多巴胺（DA）等神经递质的功能异常。下面具体探讨一下五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）全面治疗卒中后抑郁的机理。
可能机制一：5-HT促进脑部缺血损伤后的修复和可塑性变化
研究表明，脑部损伤后可发生修复和可塑性变化。如图所示，脑缺血发生后，患侧皮层神经元的受损轴突以及长的下行皮层脊髓束（CST）逐渐退变（虚线），损伤区周围组织发生重构，源于患侧损伤运动皮层和健侧运动皮层的穿胼胝体神经纤维逐渐自发生长（绿箭头）。此外，源于健侧运动皮层的神经纤维生长后穿过中线，支配患侧半球和脊髓那些原先已失去神经支配的组织结构（绿线）。卒中康复治疗的基本策略就是促进上述修复机制的一系列可塑性变化，包括轴突芽生、突触发生、神经发生和血管再生。
现有研究资料提示，混合性递质（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺和组胺）可调节皮层神经元的兴奋性，增强皮层反应的信噪比，调节活性依赖性突触变化的阈值，通过易化NMDA受体门控机制影响皮层可塑性。
Abraham Martin等首次通过PET神经影像学研究观察到5-HT能系统功能变化与脑缺血损伤后的功能康复有密切联系。研究者标记了5-HT转运体和5-HT2A受体，发现卒中事件后皮层和纹状体的5-HT转运体和5-HT2A受体结合潜力显著下降，但从缺血后7天到21天5-HT转运体的结合逐渐升高，到第28天达到最高值。与此同时，缺血后第1天的神经系统功能和行为学测试损害最严重，随后从第21天到第28天的感觉运动功能和灵活度均有所恢复。该研究提示，中脑5-HT转运体的结合能力变化可能在脑缺血后的功能康复过程中有重要作用。这些发现更好地支持了5-HT能神经传导与卒中康复进程的关系。
增强神经康复的药物治疗以神经可塑性为理论基础。应避免使用对功能恢复可能有不利作用的药物，如传统抗癫痫药、丁酰苯类药抗精神病药。苯二氮卓类药（如劳拉西泮）有时用作镇静剂治疗谵妄患者，对卒中康复也有不良影响。而有利于神经可塑性变化的药物则包括左旋多巴、多巴胺激动剂、SSRI、瑞波西汀、胆碱酯酶抑制剂、吡拉西坦、安非他明、美金刚、金刚烷胺、哌甲酯、。在传统康复治疗中添加增强卒中康复的药物很有临床意义。瑞士一项住院卒中康复患者中的调查发现，55.5%的患者使用了潜在增强卒中康复的药物。
可能机制二：抗抑郁药促神经发生的机制与其神经保护作用有关
有研究发现，特异性增强5-HT功能的选择性5-HT再摄取抑制剂SSRI可影响脑皮层和海马区的神经发生，表现在促进神经营养因子表达、神经元和神经胶质细胞前体增殖、促进神经轴突芽生和突触形成。其机制也与其神经保护作用有关。Chong Hyun Lee等研究发现，SSRI类抗抑郁药（艾司西酞普兰）具有神经保护作用，可显著减少缺血再灌注损伤造成的细胞凋亡，艾司西酞普兰可显著增加试验沙鼠CA1区脑源性神经营养因子BDNF水平，减少小胶质细胞激活，维持接近正常水平的免疫水平和活性。
其他可能机制：
¤ SSRI抗抑郁药可抑制血小板凝集，通过多种机制减少缺血事件的风险，一个6项RCT研究的荟萃分析中，SSRI抗抑郁药治疗抑郁合并缺血性心脏病（IHD）的患者不仅有明显抗抑郁的作用，还可降低IHD的再住院率和死亡率。类似的机制和获益可能也适用于卒中患者。
¤ 已有研究显示SSRI抗抑郁药（三环类抗抑郁药则没有）可增加血管内皮生长因子的水平，促进血管再生。这一作用可促进缺血神经元的恢复，也能为神经可塑性变化提供血管支持。
综上所述，卒中康复是基于神经可塑性理论基础的系统性的医学干预，促进神经可塑性变化的药物治疗是综合干预的重要部分。特异性增强5-HT系统功能的SSRI抗抑郁药不仅可显著缓解卒中后抑郁的情绪问题，还独立具有促进卒中患者认知功能和执行功能改善的积极作用。
从治疗时机来看，卒中后一个月内早期干预不仅可避免卒中后抑郁的不良影响，而且还能更好地促进卒中康复。有新观念甚至提出对卒中患者使用抗抑郁药进行抑郁的预防性治疗，已有随机对照研究的证据支持艾司西酞普兰可显著预防卒中后抑郁的发生，还可促进卒中患者认知功能恢复。
卒中患者多为老年人，临床上选择抗抑郁药时还应注意心血管系统影响、肝药酶药物相互作用的风险等多方面的安全性因素。Warren D. Taylor教授在2014年的《新英格兰医学》杂志上撰文指出，如果采用药物治疗方案，推荐SSRI作为一线用药，SNRI类作为在SSRI治疗无效时二线用药选择，因为SSRI类副反应更少和成本更低廉。无论选用何种抗抑郁药，建议小剂量起始，观察副反应，然后增量至最小治疗剂量，为优化疗效，可能还需要依疗效增加剂量，但需严密**************副反应的发生。
