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与所有新降糖药物相比，二甲双胍是否仍作为第一选择？
近期 JAMA Intern Med 发表一项观察性队列研究，目的旨在探讨起始口服降糖药物治疗的选择对后续强化治疗的影响。该试验纳入 15516 例未接受任何治疗的糖尿病患者，起始给予二甲双胍、磺脲类（SU）、噻唑烷二酮（TZD）或二肽基肽酶 4-inihibitor（DPP4）抑制剂治疗。主要观察结果是起始治疗至后续强化治疗所需要的时间，强化治疗定义为需加用其它类型的口服降糖药物治疗。
次要观察指标为复合心血管事件（包括冠心病、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、缺血性中风、急性心肌梗死或冠状动脉血运重建）、单纯充血性心衰、低血糖急诊或住院以及任何其它糖尿病相关的急诊处理的时间间隔。校正人口学特征、合并症和医疗资源使用差异等多个协变量后，采用 Cox 比例风险模型进行统计分析。
二甲双胍依然是首选
在所有受试者中，58% 患者起始使用二甲双胍治疗，另外分别有 23%、6% 及 13% 的患者起始使用 SU、TZD 和 DPP4 抑制剂治疗。随访时间略超过 1 年，在此期间，各组起始治疗至后续强化治疗的时间间隔明显存在差异。经多变量分析后结果显示，起始使用二甲双胍组有 25% 的患者需要加用第二种口服药物，而起始使用 SU、TZD 和 DPP4 抑制剂组中分别有 37%、40% 和 36% 的患者需要加用第二种口服药物。
此外，与二甲双胍组相比，使用 SU、TZD 和 DPP4 抑制剂组强化治疗的风险分别增加了 68%、61% 和 62%。并且，使用 SU 组的复合心血管事件、充血性心衰和低血糖的风险也增加。
二甲双胍能否降低死亡率？
而 Diabetes Obes Metab 发表的一项回顾性研究中，研究人员通过英国临床实践研究数据库中的数据纳入 2000 至 2012 间起始使用二甲双胍或 SU 类单药治疗的糖尿病患者，治疗时间至少持续 180 天。并根据患者年龄、性别、癌症史以及吸烟状况进行匹配，纳入非糖尿病个体进行对照。随访 5.5 年，比较两组个体随后的死亡率。
起始使用二甲双胍治疗与 SU 治疗相比，同时糖尿病组与相匹配的非糖尿病对照组相比。通过多变量分析比较生存时间，协变量包括年龄、性别、Charlson 合并症指数、吸烟状况以及既往使用降压、降脂药物和抗血小板治疗情况。
与无糖尿病人群相比，使用二甲双胍治疗的糖尿病患者生存时间更长
该研究分别纳入 78241 例起始使用二甲双胍治疗和 12222 例起始使用 SU 治疗的糖尿病患者，并匹配相同数量的非糖尿病者进行对照。基线时，使用二甲双胍治疗组较 SU 组年龄更小且体重更重（BMI：32.4 vs 27.1 kg/m2），两组 HbA1c 基线水平均较高，但 SU 组较二甲双胍组更高（9.2% vs 8.6%）。
使用二甲双胍组较 SU 组粗死亡率明显降低（14.4 vs 50.9/1000/ 年）。校正多变量后，SU 组生存时间较二甲双胍组低 38%。所有的亚组分析结果均支持二甲双胍优于 SU，且差异具有统计学意义。
最令人惊讶的结果是相匹配的无糖尿病对照组较二甲双胍组生存时间低 15%。这一结果也与其它各亚组分析结果一致，几乎所有差异都具有统计学意义，并且在高危合并症的患者中尤为明显。此外，在调整心血管预防用药因素后，总的结果并不受影响。
分析和结论
随机对照试验是科学研究的重要方法，但它不能解释一种药物优于另一种药物的所有相关问题。而药物注册试验的时间太短，难以确定对临床结果的中期影响。
尽管降糖药物目前需要更长的试验证明对心血管的有效性和安全性，但这类研究可能由于对混杂因素控制过于严格，不能真实地反映新药在临床中的应用。因此，需要利用电子医疗数据库中丰富的数据资源进行药物疗效的比较研究。但是，这些研究必须精心设计才有参考意义，而上述两篇文章便是很好的例子。
Berkowitz 和他的同事们将四类降糖药进行头对头比较，这种比较若进行随机试验则花费巨大。起始治疗至需强化治疗的时间与 ADOPT 试验中所采取的方法一致，但有两类药物 ADOPT 试验中没有。由于随访时间太短，导致次要结局较少。但结果仍显示二甲双胍明显优于 SU、TZD 和 DPP-4 抑制剂。
分析的主要不足之处是不能参考 HbA1c 值。基线 HbA1c 水平较低是预测血糖达标及维持的重要因素。如果各组 HbA1c 的基线水平差异很大，将影响后续需强化治疗的时间间隔。如患者起始使用新药 DPP4 抑制剂可能是基线水平血糖控制较差，这是由于用药指征造成混杂因素的经典案例。而二甲双胍和其他药物之间的差异也非常明显，虽然校正基线 HbA1c 水平可以减少对结果的影响，但不能完全消除。
起始治疗至需强化治疗的时间间隔是评价糖尿病结局常用方法的一种，死亡率作一般为流行病学分析的观察终点。而在这项研究中创新使用此方法（可能永远不会作为临床试验的一部分），即匹配未用此药物的队列作为对照组。
相对于 SU，二甲双胍的保护作用不足为奇，因为，此前在 UKPDS 的流行病学分析中已经报导过。SU 组与其匹配的对照组的比较结果也在意料之中，因为既往研究结果显示糖尿病患者的死亡率约为非糖尿病者的两倍。最有意义的发现是，与未使用二甲双胍的非糖尿病者相比，二甲双胍表现出明显的保护作用。
二甲双胍使糖尿病患者获益，推测它对无糖尿病人群也有益处。然而，最近一项关于非糖尿病人群的随机对照试验结果显示，随访 18 个月期间，使用二甲双胍组与安慰剂组二者颈动脉远端内中膜厚度的进展之间没有显着性差异。但这一终点并不能确定二甲双胍在非糖尿病人群死亡率方面是否获益。
二甲双胍能否降低死亡率或许一个长期的随机对照试验不能给出明确答案，以及那些关于优先选择何种降糖药物的头对头研究也不能回答，因为可供选择的治疗越来越多。尽管如此，我们还是可以从这些精心设计的疗效对比性研究中收获很多。
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