合肥研究院研发出新一代慢性髓细胞白血病抑制剂
近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心（CHMFL）研究员刘静课题组和刘青松课题组合作，研发出新一代针对慢性髓细胞白血病（CML）的高选择性高活性的BCR-ABL激酶抑制剂。该研究成果在线发表在美国化学会药物化学核心期刊JournalofMedicinalChemistry上（DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b01618）。
慢性髓细胞白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟白细胞，这些白细胞在骨髓里聚集，抑制骨髓正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、易出血、感染和器官寖润等。
目前在临床上以ABL激酶为靶标治疗CML的有几种靶向药物，但是这些药物在抑制ABL激酶的同时还有许多脱靶靶标，例如DDR1/2,c-KIT等。虽然脱靶标的作用在临床上的作用机理并不清楚，但是需要高选择性的BCR-ABL抑制剂用于临床病理和临床副作用研究。研究团队基于激酶ABL的结构研发出新一代BCR-ABL抑制剂CHMFL-ABL-053，其去除了DDR1/2，c-KIT抑制活性，提高了药物对ABL激酶的选择性和活性。CHFML-ABL-053能够强烈抑制BCR-ABL的自磷酸化（EC50，100nM），并且影响信号通路下游STAT5、Crkl和ERK的磷酸化。CHMFL-ABL-053能够有效抑制CML细胞系K562、KU812和MEG-01的增殖，其GI50分别为14nM、25nM和16nM。药代动力学研究表明CHMFL-ABL-053的口服半衰期为4.3小时，生物利用度为24%，具有良好的成药性。CML细胞K562的小鼠模型实验表明CHMFL-ABL-053在50mg/kg/day剂量下能够有效阻滞肿瘤生长，其TGI为48%。
该研究成果已经申请中国发明专利（201510172534.7)和PCT国际申请(PCT/CN2015/081220)，并且正在与安徽合源药业联合进行国家1类创新药物开发。该项目由副研究员梁小飞、助理研究员邹凤鸣、研究实习员王蓓蕾和博士研究生刘晓川等协作完成。该项研究获得中组部青年千人计划、中科院百人计划、自然科学青年基金、安徽省自然基金以及中科院合肥大科学中心科学研究预研项目等资金的支持。愚愚学园
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