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托珠单抗是全球首个针对白细胞介素6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，用于治疗一种或多种缓解病情抗风湿药（DMARD）治疗应答不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎（RA）患者。自2013年在中国上市以来，托珠单抗已为逾3000例中国RA患者送去了福音。
9月27日，2014托珠单抗高峰论坛暨1周年上市庆典在宁波隆重举行，会议主席北京协和医院曾小峰教授在开幕致辞中对这种全新靶点的生物制剂给予了高度评价：生物制剂开创了RA治疗的新局面，但托珠单抗不同于以往任何一种生物制剂，它针对全新作用靶点，为风湿科医生们提供了治疗疾病的全新武器，其临床应用前景值得期待。
会上，多位专家从最新欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南以及循证医学证据多个角度阐述了托珠单抗的一线治疗地位。
解析新版EULAR指南，提升托珠单抗一线地位
RA治疗的探索过程漫长而曲折，近百年来，经历了早期的对症治疗，后续的免疫治疗以及本世纪才开始的生物制剂治疗等。
安徽医科大学附属医院徐建华教授指出，传统药物并未完全满足RA的治疗需求，如非类固醇类抗炎药（NSAID）仅能减少关节疼痛和肿胀，不能改善病程和预防关节破坏；皮质类固醇激素无明显抑制骨质破坏的作用，也不宜长期使用，停用后复发率高；传统DMARD可延缓病情进展，但起效慢（1~6个月），且对每位患者的疗效不确定；肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂虽可抑制骨质破坏，但部分疗效随治疗时间延长会有所下降。近年来，多种新型生物制剂的研发问世为RA治疗带来了突破性进展。
伴随RA领域的不断探索，EULAR指南也不断更新。相比其他指南，EULAR指南更注重循证医学证据，其推荐力度也更大。
新版指南强调RA确诊后应立即开始DMARD治疗；所有患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度为目标，活动性疾病应密切（每1~3个月）监控；如开始治疗后最多3个月未见改善或6个月未达标则应调整治疗方案。
治疗流程上，新版指南将RA治疗分为3个阶段：第1阶段建议根据患者禁忌证、疾病严重程度及预后不良因素等，开始甲氨蝶呤（MTX）、传统合成DMARD（csDMARD）单药或联合治疗3~6个月；若第一阶段治疗失败则进入第二阶段，对于存在不良预后因素的患者，建议开始MTX联合生物制剂的治疗方案，推荐的生物制剂包括TNF抑制剂、阿巴西普、托珠单抗，在特殊情况下也可选用利妥昔单抗；若第二阶段治疗失败则进入第三阶段，即采用改换生物制剂的治疗策略。
从EULAR指南更新意见可见，托珠单抗等生物制剂的推荐地位有所提升。作为RA新型靶向治疗药物，多项临床研究证实，托珠单抗在DMARD应答不佳的患者中具有快速起效、持续增效、改善身体机能、持续抑制关节结构破坏等作用，其疗效和总体安全性与TNF抑制剂相当，因此被EULAR指南同列为一线生物制剂。这改变了以往一线生物制剂选择单一的局面，拓宽了临床选择。
读循证证据，析托珠单抗治疗优势
北京协和医院张和南方医科大学珠江医院于清宏教授深入解读了托珠单抗多项重要的全球临床研究和长期安全性数据。
快速起效托珠单抗可快速改善RA患者的疾病活动度。ROSE研究显示，在治疗第1周，托珠单抗+DMARD组的28个关节疾病活动度评分（DAS-28）自基线平均下降1.16，患者疼痛整体评价自基线平均下降12.2，患者疾病活动性整体评价自基线平均下降16.2，均显著优于安慰剂+DMARD组。此外，托珠单抗仅治疗1周即可快速显著降低炎症时相反应物[C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）]水平。
持续增效托珠单抗无论是短期还是长期应用均可持续增高达到临床缓解的患者比例。为期24周的ROSE和TOWARD研究以及为期48周的TRACE研究显示，托珠单抗短期治疗能持续增加达到美国风湿病学会（ACR）反应率和DAS28临床缓解标准的患者比例。
在ROSE和TOWARD研究中，第24周达到ACR50的患者比例分别为30.1%和37.6%。中国人群TRACE研究显示，托珠单抗治疗48周达ACR改善标准70%（ACR70）和DAS28＜2.6的患者比例分别有36.6%和50.5%。
一项为期4.6年汇总分析证实了长期应用托珠单抗的持续增效作用，在随访第228周时，达到ACR20、ACR50、ACR70的患者比例分别为83.7%、63.3%和45.0%，61%的患者达到DAS28＜2.6。
持续改善患者系统症状OPTION研究显示，托珠单抗8mg/kg+DMARD能快速并持续改善患者疲劳状态。TOWARD研究表明，托珠单抗治疗2周即可快速提高贫血患者血红蛋白水平，改善由于IL-6作用于全身多个系统从而产生的贫血症状等。
长期安全性在中国进行的TRACE研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的多中心研究，其安全性结果显示，尽管托珠单抗组不良事件（AE）发生率高于安慰剂组（42.4%对27.9%），但严重不良事件（SAE）发生率却较低（0.7%对5.9%）。两组最常见的AE均为感染（14.4%对16.4%），且大部分属于轻度或中度。
一项为期3.9年的随访研究评估了托珠单抗的长期安全性。结果显示，药物相关SAE、严重感染、心肌梗死、卒中、肝胆相关SAE及胃肠穿孔等安全性指标在随访期间维持稳定。
前述一项长达4.6年的汇总分析同样证实了托珠单抗的长期安全性：在托珠单抗整个观察期内，因AE导致的停药率较低（5.2例/100患者―年），且多发生在治疗最初12个月内；而SAE发生率维持稳定，不随治疗延长而有所增加；总体感染发生率呈逐渐降低趋势，而严重感染发生率较低且基本维持稳定；另外，托珠单抗长期应用也不增加恶性肿瘤发生风险，其恶性肿瘤发生率与普通人群相当。
托珠单抗日本上市后监察项目在真实临床实践中评估了药物的安全性。来自3881例患者为期28周的观察数据显示，托珠单抗安全性良好，各种SAE发生率相对较低，其中肺炎发生率2.62/100患者―年、结核发生率0.22/100患者―年、恶性肿瘤发生率0.84/100患者―年、肝胆不良事件发生率0.67/100患者―年、中性粒细胞减少发生率0.56/100患者―年。
BiRD登记数据库数据表明，托珠单抗药物依从性良好，因总体安全性原因或超敏反应中断治疗的概率与阿达木单抗和依那西普（两种TNF抑制剂）相当。
8mg/kg是托珠单抗的推荐剂量
OPTION、LITHE和RADIATE三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究设置了不同托珠单抗剂量组，并对其疗效差异进行了比较，北京大学第一医院张卓莉教授对此展开了重点解读。
为期24周的OPTION和LITHE研究显示，与对照组相比，4mg/kg与8mg/kg剂量组均可显著降低疾病活动度并提高达到临床缓解的患者比例，但8mg/kg剂量组的疗效更好；此外，虽然4mg/kg剂量组在部分时间点上也可显著降低CRP水平，但8mg/kg剂量组的稳定性更优。
LITHE研究结果与此一致，在为期52周的双盲期中，尽管4mg/kg剂量组即可提高达到低疾病活动度（DAS28≤3.2：分别为63.6%对45.3%）和临床缓解（DAS28＜2.6：分别为47.2%对30.2%）的患者比例，但8mg/kg剂量组的改善幅度更大。与4mg/kg剂量组相比，8mg/kg剂量组更多患者达到全面控制（无影像学进展+身体机能正常+临床缓解，18.5%对12.4%）。
从影像学角度分析，两个剂量组对关节进展的抑制作用相当。三项研究一致显示，托珠单抗8mg/kg、4mg/kg两个剂量组的安全性风险相当。输液反应方面，无论是输注期间还是输注24小时内的不良反应，托珠单抗8mg/kg剂量组均低于4mg/kg剂量组。
究其原因可能与获得性高区耐受相关，即高剂量抗原抑制了机体的免疫应答。基于上述研究数据，8mg/kg成为当前托珠单抗的成人推荐剂量。
小结
本次会议在曾小峰教授、哈尔滨医科大学附属第一医院张志毅教授、山东大学齐鲁医院李兴福教授和新疆自治区人民医院武丽君教授的主持下，参会专家针对托珠单抗在最新EULAR指南、临床研究及临床应用中的作用进行了深入探讨。
2013年EULAR指南已将托珠单抗加入一线生物制剂的行列，对于合适的DMARD治疗应答不佳患者，托珠单抗可作为一线生物治疗方案。回顾进入中国市场1年多来，托珠单抗以其快速起效、持续增效、安全性良好等优势为中国RA患者提供了全新的治疗选择。指南的更新将会不断优化临床实践，相信未来，更多中国RA患者将从这一全新靶点的生物制剂中获益。
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