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β受体阻滞剂的发现和临床应用是二十世纪药物治疗学上的重大突破。在2013年欧洲心脏病学年会上，心脏病学界泰斗、哈佛大学布劳恩沃尔德（Eugene Braunwald）教授将心血管药物[包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、他汀类药物]与心电图、冠脉造影、介入心脏病学等并列为心脏病学的十大历史事件之一。早在1984年，美国JNC Ⅲ指南就推荐了β受体阻滞剂作为高血压治疗用药，并在临床实践中广为应用。然而，2013年公布的JNC 8指南，没有推荐β受体阻滞剂作为高血压初始治疗。2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会也对β受体阻滞剂在降压治疗中的地位进行了专题讨论。一个经典的心血管药物为何近年来不断掀起争议热潮？本文将深入解析当前指南，探讨β受体阻滞剂在临床实践中的合理选择和应用。
一、β受体阻滞剂的初始降压治疗地位：指南的共性与分歧
1、JNC8指南不再推荐β受体阻滞剂，其循证依据是否充分？
有别于JNCⅢ~Ⅳ指南，JNC8指南不推荐β受体阻滞剂作为高血压初始治疗，仅仅源于2002年发表的LIFE研究（氯沙坦干预减少心血管疾病和心血管死亡终点研究），比较了血管紧张素受体拮抗剂（ARB）氯沙坦和β受体阻滞剂阿替洛尔（Lancet2002,359:995-1003）。结果显示，“β受体阻滞剂与ARB相比，增加主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率，主要是卒中发生增加。”
值得注意的是，早在十年前发表的JNC7指南也引用了同一篇LIFE研究文献，在该版指南中，指出大多数高血压患者应选择噻嗪类利尿剂，单用或与β受体阻滞剂、ACEI、钙离子拮抗剂（CCB）和ARB联合，即β受体阻滞剂获得了与ACEI、CCB、ARB相同级别的推荐。JNC7指南中写到“良好的临床试验转归数据证实应用ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和噻嗪类利尿剂降压治疗都能够减少高血压并发症的发生”。
那么，是否在两版JNC指南相隔的十年间，除LIFE之外还有其他研究发表，支持对β受体阻滞剂不予推荐呢？对此JNC8指南中写到，“在比较β受体阻滞剂和其他四类降压药物的其他研究中，β受体阻滞剂与其他药物相似或证据不足以得出定论。”也就是说，除了LIFE研究之外，目前还没有明确证实β受体阻滞剂劣于其他四类药物的研究证据。
另外，我们也需要注意到，LIFE研究是以阿替洛尔作为试验药物，并非其他后续上市的新型β受体阻滞剂。而阿替洛尔并不能完全代表其他β受体阻滞剂。在2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会上一场题为“高血压常规治疗一线选择”的辩论中，来自澳大利亚的克鲁姆（HenryKrum）教授指出，“显然，降压治疗的获益与血压降幅关系更大，而非药物类别。这一点已经被数不胜数的荟萃分析所证实，无论是卒中、冠心病还是主要心血管事件都如此。像阿替洛尔这样的老药并不是非常有效的降压药物。因此，比较阿替洛尔和对照药物的大型研究和荟萃分析得出不太理想的结果并不足为奇。例如，ASCOT研究中以阿替洛尔为基础的治疗和以氨氯地平为基础的治疗血压降幅相差2.7/1.9mmHg，所以阿替洛尔组事件更多。当荟萃分析针对阿替洛尔以外的β受体阻滞剂时，与其他类别降压药物则不相上下。”
甚至，有些研究显示一些新型β受体阻滞剂（高选择性受体阻滞剂）在某些终点上相比其他类别降压药物更具优势。比如1988年发表的MAPHY研究中4.2年随访发现，美托洛尔（n=1609）相比噻嗪类利尿剂（n=1625）可以显著改善下述心血管终点指标：①使总死亡率降低22%（P=0.028），主要源自冠心病和卒中死亡的减少（JAMA 1988,259:1976-82）；②使心源性猝死减少30%（P=0.017）（Am J Hypertens 1991,4:151-8）；③使冠脉事件减少24%（P=0.001）（Hypertension 1991，17:579-88）。
2、欧洲、加拿大和中国指南：并未对β受体阻滞剂与其他类别降压药物区别对待
纵观最新版欧洲指南（2013）、加拿大指南（2013）和中国指南（2010），β受体阻滞剂与其他四类降压药物都享有同等级别的推荐。例如在2013欧洲高血压学会（ESH）/ESC指南中，β受体阻滞剂与其他药物共同被推荐为一线治疗药物，均为Ⅰ级推荐和A级证据。该条临床建议引用的证据为2009年劳尔（Law MR）等发表于《英国医学杂志》（BMJ2009,338:b1665）的荟萃分析。该荟萃分析检索了1966~2007年共40余年的高血压研究文献，最终纳入147篇文献，涉及464000例患者，得出的结论为“除了β受体阻滞剂在心梗后早期用药带来额外保护作用和CCB具有少许额外卒中预防作用之外，所有五大类降压药物在特定降压幅度时减少冠心病和卒中的作用相近。”
与欧洲指南一样，2010中国高血压指南也对β受体阻滞剂一视同仁，指南中写到，“CCB、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂以及由这些药物所组成的固定剂量复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的药物选择”。
二、合理选择β受体阻滞剂，带来明显临床获益
在2014ESC年会演讲中，澳大利亚Krum教授指出，“β受体阻滞剂使用得当的话，即合适的剂量、合适的给药间隔和合适的患者，能够带来明显的临床获益”。年轻高血压患者表现出更大的心输出量，更高动力循环，脉压相对低于老年高血压患者。针对不同年龄段患者的荟萃分析显示，β受体阻滞剂相比其他类别降压药更适合年轻高血压患者。根据2014年8月8日，国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2013》显示，中国近20年来高血压患病率升高，年轻人更为明显，患病率已和美国相似，但我国高血压患者的知晓率、治疗率和控制率与美国相去甚远。中国年轻高血压患者的比例升高，也是与社会压力增大长期处于应激状态有关。因而，对于中国高血压的治疗，β受体阻滞剂仍然有很重要的地位。
对于老年高血压患者，COPE研究表明，β受体阻滞剂联合贝尼地平联合治疗40~85岁老年原发性高血压的患者，降压达标率与ARB/利尿剂联合组没有显著差异。早期研究也表明，高选择性β1受体阻滞剂（例如美托洛尔）与阿替洛尔对老年患者的呼吸功能的影响也有较大差异，高选择性β1受体阻滞剂对呼吸功能的影响与安慰剂组类似[Eur J Clin Pharmacol1988，33(Suppl):S25-32]。说明对于老年收缩期高血压的患者，β受体阻滞剂与其他药物的联合治疗方案仍然能使患者充分获益，且不良反应较少。
此外，合并冠状动脉疾病、慢性心力衰竭、快速性心律失常和其他交感神经过度兴奋疾病的高血压患者，都能够从β受体阻滞剂治疗中明显获益。
β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降心率、降压的作用。中国高血压防治指南（2010）指出，高选择性β1受体阻滞剂（例如美托洛尔）对β1受体具有高选择性，因阻断β2受体而产生的不良反应较少，既能降低血压，也能保护靶器官、降低心血管事件风险。比如对中心动脉压是下降（2005年CAFE研究），而不是像旧型的非选择性β受体阻滞剂药物，会升高中心动脉压。并且对代谢是有益，而不是不良的，UKPDS研究20年随访结果表明，伴高血压的糖尿病患者应用ACEI、β受体阻滞剂，新发心衰可下降56%。
目前在绝大多数指南中，β受体阻滞剂仍被推荐作为高血压初始和维持治疗的一线用药。这是基于β受体阻滞剂与其他类别降压药物比较的大量随机对照临床研究和荟萃分析结果。并且，新型的β受体阻滞剂（例如美托洛尔），由于不良反应较少，和老的β受体阻滞剂（例如阿替洛尔）在临床使用时应做明确区分。对于伴交感神经过度兴奋的高血压患者，合理选择β受体阻滞剂，能够带来更多的获益。在临床实践中应合理选择β受体阻滞剂，应用于适宜的人群，如伴交感神经过度兴奋的患者，能够带来更多的获益。因此，正如HenryKrum教授所说，对待β受体阻滞剂，我们不应该把婴儿连同洗澡水一起倒掉。
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