2015-01-23中华医学信息导报肿瘤资讯
作者：首都医科大学宣武医院 张毅；来源：《中华医学信息导报》
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2014年接近尾声，在这一年中关于早期肺癌外科治疗的新观点星光闪耀，本文就第39届欧洲临床肿瘤协会年会（EO）中有关早期肺癌外科治疗的内容，分别从手术与辅助化疗、分子标志物与分子靶向治疗和免疫靶向治疗等方面进行概述。
手术与辅助化疗
手术中淋巴结最少摘取数目推荐% Y$ `* X* j" F1 u* v, V' h, j, [
对于可切除肿瘤患者，淋巴结转移是重要预后因素之一。淋巴结清扫与患者生存改善的相关性已在多个肿瘤中得以证明，如美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议在胃癌和结直肠癌中应分别至少检查15或12个淋巴结。然而，在非小细胞肺癌（NSCLC）中手术期间淋巴结检获总数对分期和总生存的影响仍有争议。此外，对于应检测的淋巴结最少数量以明确分期或发现高危患者，目前没有推荐。2 Y- i! S; q2 j. Y
该研究对691例患者（2009～2011）进行验证，所有患者确保接受全身淋巴结清扫，淋巴结数量与5年总生存（OS）期正相关性得到确认。同时，也确认至少检获14个淋巴结患者的无进展生存（DFS）期更好（P=0.003），研究发现14个淋巴结作为截点分析时发现最大的生存差异（χ2=27.2）。线性回归结果显示，随着检测淋巴结数量的增加，TNM分期成比例升高（P＜0.001）。对组织学类型、T分期、N分期及组织分化程度进行亚组发现，检查≥14个淋巴结患者的生存获益在大部分亚组中一致。$ ^( n: ^; F" R+ d" f8 V" Z. {
结论认为，对于接受根治性切除的NSCLC患者，淋巴结检获越多，OS越好，分期越精确。推荐至少检获14个淋巴结以对疾病进行准确分期，并改善患者生存期。然而，应进一步评估对部分低复发风险患者的淋巴结检测程度，如细支气管肺泡，T1期疾病和中度/良好分化肿瘤。) g* p4 ^. o& n
吉西他滨顺铂与吉西他滨卡铂
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该研究是基于一项随机Ⅱ期、顺铂联合吉西他滨（GP）对比卡铂联合吉西他滨（GC）治疗NSCLC完全切除患者的研究（HOT0703），评估了吉西他滨含铂方案应用术后辅助化疗的疗效和安全性，为后续Ⅲ期研究挑选合适的联合铂类方案提供参考。5 r4 C. L& `) L
102例术后ⅠB～ⅢA期NSCLC，以1：1比例入选GP或GC，主要研究终点为2年DFS。研究表明，GP/GC组3级以上粒细胞减少分别达69.0%和77.9%，3级以上血小板减少分别达33%和43%，治疗相关死亡率为2%，差异均无统计学意义。2年OS、2年DFS、3年DFS、4年DFS差异均无统计学意义，其中2年DFS中GC组有更好的DFS，但差异也无统计学意义。而治疗顺应性（剂量强度）方面，GP组87.6%，GC组77.9%，P＜0.005，差异具有统计学意义。- R5 w$ f/ D- F3 a
结论认为，GP或GC都是早期术后辅助可行、耐受性好的治疗方案。尽管DFS差异无统计学意义，但数据似乎提示吉西他滨卡铂更有优势，需进一步评估。. c h( g0 _: T2 R: [6 U* n2 T) e3 ]
分子标志物与分子靶向治疗
中国肺腺癌EGFR突变与3年DFS情况（ICAN研究）
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该研究入组患者（n=568）年龄≥18岁，病理确诊为肺腺癌，经完全手术切除治疗，并且将表皮生长因子受体（EGFR）突变作为常规检测。收集患者信息包括EGFR突变状态、疾病信息并随访至术后3年的临床结果。其主要终点为EGFR突变状态，次要终点为辅助治疗方案、临床结果（DFS）和复发风险因子。
研究表明，全组3年DFS为58.8%。亚组分析显示，EGFR突变和野生型3年DFS分别为65.6%和56.8%（P=0.0347），差异具有统计学意义。术后病理分期与3年DFS显著相关（P＜0.001）。其中Ⅰ期3年DFS率75.5%，Ⅱ期51.3%，Ⅲ期40.1%，Ⅳ期48.2%。
中国肺腺癌可手术患者EGFR突变率为55.1%，3年DFS率为58.8%。EGFR突变患者3年DFS优于EGFR野生型患者。术后病理分期与3年DFS显著相关，而年龄、吸烟与3年DFS无显著性相关。但本研究也存在局限性：（1）为非干预性、非随机研究；（2）术后病理分期中Ⅰ期占51.2%，未知占13.4%；（3）入组患者复发谱未知。' V0 p5 f% K3 I! F0 S* W5 F) X; }
厄洛替尼应用EGFR IHC+和/或FISH+NSCLC（RADIANT研究）
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研究对象为ⅠB～ⅢA期的手术完全切除的NSCLC（n=973），通过免疫组化（IHC）和/或FISH检测其肿瘤样本EGFR表达，无辅助化疗或最多进行4周期含铂双药方案辅助化疗，随机分层因素为病理类型、分期、前期辅助化疗、EGFR FISH状态，吸烟史、国家等，按照2∶1比例分为厄洛替尼组（n=623，厄洛替尼150mg/d，2年治疗期）和安慰剂组（n=350）。使用影像学评估病情，治疗过程中每3个月一次，长期随访过程中，每年1次。
EGFR M+亚组统计中，厄洛替尼组DFS存在获益，差异具有统计学意义。RADIANT研究敏感突变亚组分析，EGFR M+ n=161，其中厄洛替尼组102例，安慰剂59例，EGFR野生型（EGFR WT）n=703，其中厄洛替尼组458例，安慰剂组245例。在基线特征方面，EGFR突变组与野生组相比，亚裔、女性、不吸烟、腺癌、EGFR FISH+中更多。另外，肿瘤＜40mm的比例较高（70%与49%），但肿瘤分期较晚的比例也更多。EGFR M+亚组不同分期DFS差异均无统计学意义，但ⅠB期、Ⅱ期厄洛替尼治疗组都有DFS延长的趋势。EGFR M+的预后判断价值方面，EGFR M+患者DFS劣于EGFRWT患者（28.5个月与55.1个月），但差异无统计学意义（HR=1.28，P=0.2258）。校正基线变量后[调整因素包括：分期（ⅠB、Ⅱ和ⅢA），既往是否接受辅助化疗、肿瘤大小、性别、年龄和吸烟状态]，结果相似（HR=1.20； 95%CI为0.72～1.99）。* F1 I2 f( T8 M% m- x
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常见突变DFS分析中，19DEL及L858R突变亚组DFS差异均无统计学意义，但厄洛替尼组存在获益趋势。罕见突变DFS分析中差异无统计学意义。厄洛替尼在EGFR突变亚组的辅助治疗，尚需进一步研究。/ R7 [4 j6 B" Y3 {9 H3 ]' R0 A! ?& k
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EGFR M+亚组分析提示，厄洛替尼治疗DFS有获益趋势，绝对值差别大，在不同分期和亚型结果一致；但由于统计学方法的问题，此结果无统计学意义。安慰剂组分析显示，EGFR突变患者预后（DFS）更差。由于回顾性分析样本量的限制，EGFR突变及各种亚型对预后的影响需要前瞻性研究确认。
免疫靶向
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重组黑色素瘤相关抗原3+AS15应用MAGE-A3+NSCLC（MAGRIT）
该研究为一项双盲随机安慰剂对照Ⅲ期研究，评估了重组黑色素瘤相关抗原3（recMAGE-A3）+AS15肿瘤免疫辅助疗法应用于已切除且MAGE-A3阳性NSCLC患者疗效（MAGRIT）。
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MAGE-A3是一种肿瘤特异性抗原，在正常细胞中没有表达（除外睾丸和胎盘），MAGE-A3在多个肿瘤类型中有表达，包括NSCLC。MAGE-A3肿瘤免疫疗法（MAGE-A3 CI）源自一种重组蛋白，与免疫增强剂结合给药，在晚期转移性黑色素瘤中有活性，在完全切除的182例MAGE-A3阳性ⅠB～Ⅱ期NSCLC的双盲安慰剂对照Ⅱ期研究中，可降低肺癌复发相对风险25%且耐受性良好。在转移性黑色素瘤中发现预测性基因标签，并在早期NSCLC中得到验证。0 c# b" w+ s K& z9 ]5 A f
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该研究为NSCLC领域最大的治疗性研究，是第一次在早期NSCLC中进行免疫辅助治疗的研究。不论是在总人群，还是在接受辅助化疗的人群中，对比安慰剂，MAGE-A3 CI辅助治疗没有延长DFS期。但MAGE-A3 CI耐受非常好，不良事件主要是1～2级，治疗相关性3级以上不良反应（AE）发生率低，仅为3%，严重不良反应为2%，治疗相关潜在免疫介导疾病发生率小于1%。MAGE-A3 CI治疗发生率10%以上的不良反应为：发热（35%）、注射部位疼痛（31%）、注射部位反应（18%）、疲乏（16%）、疼痛（16%）、流感样病例（13%）及肌痛（12%）。
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总结1 F( I+ y. }5 N H! Z
1.根治性切除的早期NSCLC患者，推荐至少检获14个以上淋巴结进行准确分期，可改善预后。术后辅助化疗，吉西他滨顺铂和吉西他滨卡铂DFS差异无统计学意义，数据提示吉西他滨卡铂更有优势，但需进一步评估。
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2.非干预性研究ICAN显示，中国肺腺癌可手术患者EGFR突变率为55.1%，EGFR突变者3年DFS优于野生型患者。RADIANT研究的亚组分析提示，EGFR突变患者应用厄洛替尼在不同分期和亚型DFS有获益趋势。安慰剂组分析显示，EGFR突变患者预后（DFS）更差，尚需前瞻性研究证实。
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3.早期肺癌免疫辅助治疗的MAGE-A3 CI疫苗安全性良好，但未延长患者的DFS。
