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美国神经病学会（AAN）刚刚发布了肉毒毒素治疗眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、成人痉挛和头痛的最新指南。指南依据最新文献对2008年修订版指南进行了更新，并首次对美国食品与药品监督管理局（FDA）认证的4种肉毒毒素制剂的现有数据进行了评估。
该指南在2016年美国神经病学学会年会的新闻发布会上公布，并在线发表于4月18日版《Neurology》杂志。该指南也得到了美国神经肌肉病协会、电诊断医学和美国整形外科协会的认可。
指南的执笔作者是纽约西奈山伊坎医学院的David M. Simpson，共同作者是来自马里兰州贝塞斯达国立神经疾病和卒中研究所、人类运动控制部的Mark Hallett。
“2008年，我们将4种美国FDA批准的肉毒毒素制剂作为一类药物进行回顾，对4种药物的所有数据综合分析得出单一的结论。”Simpson博士说，“这次我们采用不同的方法，分别对4种制剂的数据和证据进行分析，并得出各自的结论。”
目前有三种A型肉毒毒素（A型Onabotulinumtoxin，A型abobotulinumtoxin，和A型incobotulinumtoxin）和一种B型肉毒毒素（B型rimabotulinumtoxin）。
表. FDA批准的肉毒毒素产品的适应征
“在2008年的指南中，我们对眼睑痉挛给予B级推荐。现在分开来看，A型Onabotulinumtoxin和A型incobotulinumtoxin存在B级，即中等水平证据并很可能有效；而A型abobotulinumtoxin的证据较弱，C级，即可能有效。” Hallett博士指出。所有三种A型制剂都被平等对待。B型rimabotulinumtoxin没有治疗眼睑痉挛的证据，因此没有进行推荐，他补充道。
自从指南推荐肉毒毒素用于眼睑痉挛和颈部肌张力障碍以来，证据大量增加，Hallett博士说。眼睑痉挛是这些药物被批准的首个适应征，因此这些证据的时间也很久远，他说。但有趣的是，少有设计良好的眼睑痉挛研究，因此不能达到A级证据。
“一旦某种药物被FDA批准用于某种特定的适应征，便不太必要进行额外的研究了。”Hallet博士说。当时眼睑痉挛的研究不能达到目前的研究质量，他补充说，此外，眼睑痉挛获益的程度如此显著，以至于似乎没有必要再进行如此严格的试验，因此眼睑痉挛的证据水平一直没有达到其他疾病的水平。
他补充道：“这并不代表无效，这也是为什么在指南中加入临床情况的部分，加以澄清。”
对于颈部肌张力障碍，旧版指南中这些药物的疗效作为一个整体具有A级证据，并推荐使用。他指出，本指南对4种药物分别讨论，“A型abobotulinumtoxin和B型rimabotulinumtoxin为A级证据，而A型onabotulinumtoxin和A型incobotulinumtoxin为B级证据”，很可能有效并应考虑应用。
痉挛常见于多种神经系统疾病的并发症，例如大脑和脊髓损伤、卒中或多发性硬化。本指南仅对成人痉挛进行讨论，因为AAN已单独针对儿童痉挛发表指南，Simpson博士指出。
对于上肢痉挛，所有3种A型制剂——A型abobotulinumtoxin，A型incobotulinumtoxin和A型onabotulinumtoxin——均达到A级证据，可有效降低肌张力，应予以使用。B型Rimabotulinumtoxin很可能有效（B级），可考虑使用。
“重要的是，当我们对痉挛患者功能改善的类型进行分析时，主要是被动功能获益。”Simpson博士说。这些都是为患者做的事情，例如帮他们穿好衣服或获得支撑，而主动功能获益，即患者可以为自己做的事，例如穿衣和系扣等，并没有增加。
Simpson博士称，对于下肢痉挛，A型abobotulinumtoxin和A型onabotulinumtoxin具有A级证据证明其有效，并应予以使用。A型incobotulinumtoxin和B型rimabotulinumtoxin治疗下肢痉挛的证据不足，他们总结道。
综述中还有比较A型onabotulinumtoxin与药物替扎尼定治疗肌痉挛的疗效的I类研究，结果发现在缓解腕部和屈肌张力方面A型onabotulinumtoxin效果更佳，替扎尼定与安慰剂无显著差异。替扎尼定的高副反应发生率也限制了药物的使用剂量。因此，作者认为A型onabotulinumtoxin“很可能优于”替扎尼定，对成年上肢肌痉挛患者应优先考虑。
最后关于头痛，Simpson博士表示，“2016版指南与2008版有很大的不同”。在2008年，肉毒毒素对所有类型头痛、包括偏头痛的数据未能得出“有效”的结论。“从那之后，两项关于A型onabotulinumtoxin治疗慢性偏头痛（定义为每月头痛时间大于等于15天）的I类研究相继发表，使FDA批准了该适应征。他补充道，“现在，证明疗效很小是很重要的”，首次治疗与安慰剂对比，4周内头痛天数下降15%。
对于其它类型的头痛，“存在A级证据显示A型onabotulinumtoxin对发作性偏头痛无效。”Simpson博士称。此外，“还有中等B级证据不支持肉毒毒素对紧张性头痛有效”。
2008版指南中还涉及其它疾病，例如特发性震颤、半侧面部痉挛、和声音疾病。对这些疾病，尚没有相关证据，因此本版指南更新中没有包括这些疾病。
具体来说，指南总结如下：
?眼睑痉挛
?A型Onabotulinumtoxin和A型incobotulinumtoxin很可能有效，应考虑应用（B级）
?A型Abobotulinumtoxin可能有效，可以考虑应用（C级）
?颈部肌张力障碍
?A型Abobotulinumtoxin和B型rimabotulinumtoxin被证明有效，应予以应用（A级）
?A型Onabotulinumtoxin and A型incobotulinumtoxin很可能有效，应予以考虑（B级）
?成人痉挛
?对上肢痉挛，A型Abobotulinumtoxin、A型incobotulinumtoxin和A型onabotulinumtoxin被证明有效，应予以使用（A级），B型rimabotulinumtoxin很可能有效，应考虑使用（B级）。
?对下肢痉挛，A型Abobotulinumtoxin和A型onabotulinumtoxin有效，应予以使用（A级）。
?头痛
?对慢性偏头痛，A型Onabotulinumtoxin被证明有效，应该用来增加无头痛天数（A级），很可能有效改善患者头痛相关生活质量（B级），应考虑使用。
?A型Onabotulinumtoxin对于发作性偏头痛被证明无效，不推荐使用（A级）；对于慢性紧张性头痛很可能无效（B级）。
证据模棱两可
与指南一同发表的还有两篇同行评议。在《Neurology: Clinical Practice》杂志上发表的一篇同行评议中，来自哥伦比亚密苏里大学的Raghav Govindarajan医学博士和他的同事们写道，“对于特定的临床适应症以及不同的临床适应症，多种品牌药物的有效性及剂量等效性的证据尚不明确”。
“指南来自于已有的研究证据，但并不是我们所遇到的所有临床情况都有研究证据。”Govindarajan在接受采访时说，“我们对不同情况的患者使用不同的药物，但如果你问的话，并不是所有的临床实践都可以追溯到随机安慰剂对照试验，有时候有，但很多情况下没有，但并不意味着无效。”
“这篇评议的目的是，对于那些存在研究空白的情况，我们应该继续对患者进行治疗，而不要影响肉毒毒素的使用范围。”他补充说，“同时，如果他们存在使用范围的问题，我们可以提供解决的信息。”
第二篇评议也发表在《Neurology: Clinical Practice》杂志上，作者是来自纽约罗切斯特大学医学中心运动疾病科的Richard L. Barbano博士，进一步讨论了这些新指南带来的知识空白。
“在最新指南中，各种肉毒毒素被作为独立的产品进行描述，表明不同制剂的药理学差异，例如作用的潜伏期和持续时间，这些证据存在于动物模型中。”Barbano博士写道，“每种产品有其特性，包括分子质量和复合蛋白，可以产生不同的临床特性和副作用。”
“虽然针对每种制剂制定不同的适应症是值得称赞的，但不应导致不同制剂的互换性问题，以及在指南未提及的适应症中使用。”他补充道，“某种制剂缺乏对某特定适应症的证据让我们想起一句古老的格言——没有证据不能证明没有。”
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