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Cell：高分辨率测序发现独特调控机制
2014-12-18 1 来源：ebiotrade 作者：koo 9 n, H, I2 U/ z; i) S" X! P
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来自Broad研究院，霍德华休斯医学院等处的研究人员发表了题为“High-Resolution Sequencing and Modeling Identifies Distinct Dynamic RNA Regulatory Strategies”的文章，通过高分辨率测序技术，详细分析了转录和转录后修饰的动态过程，并提出了一种新型量化方法。这一研究成果公布在12月的Cell杂志在线版上。; @3 p+ T. O% n: b9 ^
领导这一研究的是生物信息学研究领域的新锐人物：Aviv Regev博士，这位女学者在哈佛完成了几年的学习后就转入了Broad研究院，并入选了霍德华休斯医学院，还获得了国际计算协会的大奖之一青年创新奖，她的主要研究贡献在于创造性的开发出了抽象代数记算计语言来整合复杂多样的生物数据，如分子机理，信号传导途径和代谢合成路径，从而使我们能够用计算机更好的处理复杂多样和连锁的生物数据。: L$ y. R3 d- n* n {" v- O
2000年，科学家们完成了人类基因组测序，希望能将这整个人类DNA序列信息，迅速转换到临床应用上来，比如新型药物，和能判断有患病风险的个体的预测工具。" z, f0 R1 [) G$ {/ p
然而结果却证明这实际上比预期的更难以实现，其中的一个原因就在于基因组中只有1%的序列用于编*****蛋白，其余的大部分都用于了调控这些蛋白在不同的细胞和组织中如何表达。而科学家们又不清楚哪些DNA序列能结合一些特异性蛋白，也就是转录因子，调控基因表达，因此阻挡了临床应用前进的步伐。人体细胞通过调节性转录过程，加工过程以及降解过程构建出了一个完整的调控系统，在转录水平上控制动态转换。而这个过程并不是那么好理解的。
在这篇文章中，研究人员利用RNA代谢标记，rRNA-depleted RNA-seq测序方法，以及一种新型计算框架：DRiLL定量分析了小鼠树突细胞中LPS脂多糖应答过程里的详细过程，在剪接的水平上细化了每个转录过程中的变化过程和降解几率。& |) y' Q( [0 p, G
从中研究人员发现了由RNA转录变化主宰的四个关键调控方式，这些调控方式生成了大多数瞬时基因表达模式。其中与动态转录后调控有关的非经典方式只调控了少量基因，但却具有独一无二的信号处理功能。8 Z4 l, x( } t- w1 r: }0 ~' M
研究人员验证了一种主要的RNA降解调控因子Tristetraprolin (TTP) 作为非经典方式的作用功能，TTP是至今研究最为广泛的ARE结合蛋白，其基因敲除小鼠会导致严重的自身免疫性疾病。已有研究表明，TTP调节ARE-mRNA的降解，但TTP是否通过其它机制调控ARE-mRNA的表达，尚不清楚。6 f# M/ ^4 k& f- C! C
总而言之，这项研究提出了一种分析转录和转录后修饰事件的量化新方法，这将有助于科学家们利用RNA测序数据深入了解转录水平上的动态变化。: q. \( v X/ l5 I; E, z6 @9 h" a
Aviv Regev研究组曾发表了多篇重要论文，概括了目前对于真核生物和原核生物中，基因表达时空动力学研究，以及其中的分子机制的了解情况。
Regev博士也总结了典型的几种时空模型，比如应答短暂环境的impulse、single-pulse模型，应答发育因素的sustained /state-transitioning模型，以及振荡模型。
此外他们也提出了一种新方法，通过检测mRNA生成和降解的数量就可以对RNA生命周期的不同阶段进行解释。RNA水平是动态的，在对某些做出反应时，它们总是会发生变化。在这个研究中，研究人员就选择参与人体免疫反应的树突状细胞作为模型。他们将这些细胞暴露在类似于一个病原体的物中，然后观察暴露前和暴露后的RNA水平的改变。这种新方法有助于观察一个特定的细胞类型以及所有基因的表达变化。
原文检索：
Michal Rabani, Raktima Raychowdhury, Marko Jovanovic, Michael Rooney, Deborah J. Stumpo, Andrea Pauli, Nir Hacohen,Alexander F. Schier, Perry J. Blackshear, Nir Friedman, Ido Amit, Aviv Regev. High-Resolution Sequencing and Modeling Identifies Distinct Dynamic RNA Regulatory Strategies. Cell, December 11, 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.015
