Nature：唤醒沉默的基因" }( n, h3 ?6 V! y5 m
2014-12-02 1 来源：生物360 作者：koo
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多数的基因都具有两个工作拷贝，一个遗传自母亲，一个来自于父亲。但在少数情况下，一个基因会被打上印迹，使得这一拷贝被沉默掉。人们将之称作为基因组印迹（genomic imprinting）。如果活性拷贝发生突变，那么就会导致疾病产生，即便是在沉默的基因拷贝可能正常的情况下。& d% u4 U% f: w5 L( x: r
Angelman综合征是由定位在15号染色体特殊区域上、遗传自母亲的一个基因发生突变，而来自父亲的另一个基因拷贝沉默所造成的疾病。其特点为患者学习困难，缺乏语言能力、癫痫、运动障碍以及异常乐天的性格。 b- T' R4 k4 w3 q7 R, T
那么我们能否开启父方基因的活性呢？在发表于《自然》（Nature）杂志上的一篇新研究论文中，Baylor医学院的分子和人类遗传学教授、德克萨斯儿童医院临床遗传学家Arthur Beaudet博士和同事们解答了这一问题。
当婴儿遗传了来自母亲的印迹基因UBE3A突变拷贝时，就会发生Angelman综合征。婴儿还有一个父方UBE3A基因拷贝，但它被称作为UBE3A反义转录物的一段长RN段所沉默。) j' I G" a# x1 V
在早先的实验中，北卡罗来纳大学的Ben Philpott博士证实，一种叫做拓扑异构酶（topoisomerase）的药物能够激活父方UBE3A基因拷贝，但这种药物自身有毒，且它不仅能够激活UBE3A基因，还可以影响所有的长基因。
当Beaudet的研究生孟林燕（Linyan Meng，音译）正撰写关于Angelman综合征的论文，设法解决这一问题时，论文答辩委员会的一位成员、Baylor医学院病理学与免疫学教授Thomas Cooper博士告诉孟林燕，他正在与一家叫做Isis Pharmaceuticals的公司展开合作，这家公司拥有一些反义寡核苷酸，可以关闭沉默父方UBE3A基因拷贝的反义转录物。孟林燕培育出了一种这一反义转录物被“抑制”而父方UBE3A基因被开启的小鼠。
Beaudet说：“如果你阻断反义转录物，你就可以开启父方基因拷贝。”这种治疗也在实验室的细胞以及活体动物中起作用。注射反义寡核苷酸所产生的效应持续了16周。
Beaudet 说：“分子数据清楚地表明，我们开启了父方的UBE3A基因拷贝。但目前尚不明确我们能够在多大程度上逆转行为异常。”
一些小鼠研究表明，这种治疗似乎减少了与Angelman综合征相关的认知缺陷。不过研究人员也表示还需要进行更多的测试。( j6 f, n" U' S# m9 e G
作者们说：“第一次，我们开发出了一种序列特异性、且在临床上可行的方法来激活父方Ube3a等位基因的表达。”3 h( m+ ~7 G2 N8 i- K& d
Beaudet说，在未来，研究人员希望看看，如果这一基因能够生成更多的蛋白质将会发生什么。
如果实验室和动物研究能够继续保持阳性结果，他预计在未来的2-3年有可能启动一项针对Angelman综合征患儿的研究。或许还可以改良这一技术，应用于因印迹基因突变所导致的其他疾病中。0 O/ n- Q) j; q- T7 F7 J$ ~
原文检索：6 ?6 r3 }/ } u- [
Towards a therapy for Angelman syndrome by targeting a long non-coding RNA
