酒这个东西，当水喝肯定是对身体不好的，有研究表明，酒精摄入与7种癌症的发病风险升高有关，其中包括了食管癌、肝癌等中国高发癌症[1]。但是相对的，也有一些指南告诉我们，小酌无妨，每天一杯红酒甚至还很健康。
然而，真的是这样吗？半年前，《BMJ》曾发布一项队列研究，认为“适度”饮酒也会对认知功能造成损伤[2]。而昨天《自然》杂志上发表的最新研究告诉我们，虽然脱离剂量谈毒性是耍流氓，但在喝酒这件事上真的没商量。最好一！口！也！别！喝！
有着“诺贝尔奖孵化器”之称的剑桥分子生物学研究所MRC实验室，这次把目光放在了酒精（乙醇）及其体内代谢产物乙醛身上。这项让酒鬼瑟瑟发抖的研究告诉我们，乙醛会导致DNA双链断裂，导致染色体重排，并永久地改变DNA序列[3]。
纵然有乙醛脱氢酶（ALDH2）和DNA损伤修复机制这两大保驾护航，且不说DNA修复也有出错的时候，ALDH2突变可是一种超级常见的突变（是的大家应该都有那么一两个喝酒脸红的朋友）！喝酒导致的这种突变积累起来，不仅会提高癌症的风险，更会导致造血干细胞的功能丧失，与一系列血液疾病有关！
其实喝酒伤身这事真的挺老生常谈的了，喝酒大部分的毒害都来自于乙醇在体内的氧化产物——乙醛。乙醛是个坚决的捣蛋分子，见到DNA就要冲上去破坏一下[4]。不过上帝如此宠幸人类，自然也给我们准备了后路。人体内，就有那么两道针对乙醛的防线。
第一道，就是我们都特别熟悉的乙醛脱氢酶（ALDH2）。这种酶能够将乙醛分解成无毒害的乙酸盐，作为细胞的能量来源之一代谢掉，这也是酒的热量所在。不过ALDH2是个不太乖的基因，携带ALDH2功能缺失突变的人非常常见，全世界大约有5.4亿，而且大多是东南亚人[5]。在中国、日本、韩国等东亚国家，ALDH2突变携带者能够占到总人口的36%。
不过这些有这ALDH2突变的人，也不过就是一喝酒就脸红，危害似乎并没有特别明显。这就要靠第二道防线，FANCD2蛋白带来的保护效果了。FANCD2是一种DNA交联修复蛋白，在DNA受到损伤时，经过它的“手”，通过同源重组（HDR）和非同源性末端结合（NHEJ）把DNA修正到正常状态。FANCD2是个非常重要的基因，它的缺失会导致染色体不稳定、很容易断裂，DNA修复也会出问题。
喝得我都红了……
这两道防线的配合真的是太重要了。本项研究的通讯作者Katen Patel教授在此前的研究中证实，同时敲除ALDH2和FANCD2，在给小鼠喂酒的情况下，DNA修复能力和对乙醛的抵抗力都降为了正常的1/600；就算不喝酒，小鼠也很容易产生癌症和造血功能障碍，甚至白血病[6]。
这也难怪了，只要我们活着，血细胞就在不断地更新传代，突变积累也就更快，肯定更早暴露问题。在这种情况下，不管是人还是小鼠，造血干细胞也更容易凋亡，有时候甚至会导致骨髓的耗竭[7,8]。
为了证实这一点，研究者搞了一批基因缺陷小鼠，给它们注射了酒精，并对骨髓细胞进行检测。事实正如所料，不管是缺ALDH2还是FANCD2，又或者两个都缺，DNA的不稳定性都大大上升，**************************************染色单体交换（SCEs）次数上升。给了酒精之后，SCEs更是暴涨4倍以上。
可见暴露于酒精（Ethanol）之后，**************************************染色单体交换大增
当染色体产生畸变，细胞内就很容易出现一种名为微核（MCN）的结构。稳妥起见，研究者对有微核的细胞数量也进行了检测。结果简直了，酒精让ALDH2缺失小鼠微核细胞数涨了2.9倍，两种基因都缺失的小鼠则涨了9.5倍！更别说很多染色体连形态都不正常了。
左：有微核存在的红细胞比例 右：染色体异常细胞比例
小鼠的异常染色体形态
实际利用一种移植的方法[9]来测试细胞功能，研究者发现经过酒精洗礼的小鼠造血干细胞功能有了明显的下降，重构造血系统成功率显著下降。这种功能的“退化”和衰老造血干细胞很相似，毕竟都是由突变积累造成的嘛。
左：单次移植一个造血干细胞 右：单次移植五个造血干细胞
要划重点的是，受伤的可是造血干细胞，这意味着这些异常突变会传递给下一代细胞，下下一代，再下一代……对生物体来说，简直是雪崩式的灾难。
好吧，没有下一代了，这些可怜的小鼠很快就因为骨髓耗竭而死去了。经过进一步研究，研究者发现骨髓耗竭竟然是p53干的。万万没想到在这里还能遇见老朋友啊~作为细胞卫士，p53真够尽忠职守，当细胞DNA损伤到了一定程度，它就会指引细胞赶紧。一个两个可以，在实验中的这种情况下，那就是了。
当研究者再次敲掉小鼠的p53（啊这个小鼠已经没有3个基因了好可怜），造血干细胞的大部队被保留下来，对酒精的耐性也提高了。不过啊，咱们也不能为了喝酒就敲个基因对不对（还是这么重要的p53）。况且酒精导致的基因突变依旧在呢。
有的读者可能要说了，我没这俩突变啊，是不是不耽误喝啊？
对此，Patel教授表示：“不能有效地清理酒精代谢物会导致更高的酒精相关DNA损伤风险，因此也会导致某些癌症。但最重要的是，要记住，酒精清除和DNA修复系统并不完美，酒精仍然可以以不同的方式导致癌症，甚至在防御机制完好的人群中也是如此。”[10]
此前，美国癌症协会曾建议女性每天最多喝一杯酒，男性最多喝两杯。这项研究一出，恐怕也没什么“安全门槛”了，赶紧忌了吧。
参考资料：
[1]https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/diet-physical-activity/alcohol-use-and-cancer.html
[2]http://www.bmj.com/content/357/bmj.j2353
[3]https://www.nature.com/articles/nature25154
[4]Wang, M. et al. Identifcation of DNA adducts of acetaldehyde. Chem. Res.Toxicol. 13, 1149–1157 (2000).
[5]Lai, C. L. et al. Dominance of the inactive Asian variant over activity and proteincontents of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 in human liver. Alcohol.Clin. Exp. Res. 38, 44–50 (2014).
[6]Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J. Fancd2counteracts the toxic e?ects of naturally produced aldehydes in mice. Nature475, 53–58 (2011)
[7]Nijnik, A. et al. DNA repair is limiting for haematopoietic stem cells duringageing. Nature 447, 686–690 (2007).
[8]Rossi, D. J. et al. Defciencies in DNA damage repair limit the function ofhaematopoietic stem cells with age. Nature 447, 725–729 (2007)
[9] Osawa, M., Hanada, K., Hamada, H. & Nakauchi, H. Long-termlymphohematopoietic reconstitution by a single CD34-low/negativehematopoietic stem cell. Science 273, 242–245 (1996)
[10]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180103132629.htm愚愚学园
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