与传统治疗不同，免疫治疗表现出特殊的反应模式，如假性进展或超进展(HPD)。那么在接受免疫治疗的经治晚期NSCLC患者中，HPD的发生率是多少?患者的基线特征能否预测其可能出现HPD?近期发布在JAMA Oncology杂志的一项回顾性研究，评估了接受抗PD-1/L1单抗治疗的经治晚期NSCLC患者中，HPD的发生率及患者的临床特征。
背景
免疫治疗时代，抗PD-1/L1单抗单药或联合治疗初治或经治晚期NSCLC，均显示出显著的生存获益。然而，抗PD-1/L1单抗单药治疗的进展率与传统方案相似甚至高于传统方案，在经治晚期NSCLC患者中为33-44%。近期，发现部分患者接受免疫治疗后会出现肿瘤加速生长，定义为疾病超进展(HPD)，在接受抗PD-1/L1单抗治疗的晚期癌症和晚期头颈部肿瘤中的发生率分别为9%和29%。
通过评估连续2次CT图像可以预估肿瘤生长率(TGR)，计算TGR时纳入了RECIST标准评价的靶病灶的最大径之和以及两次CT的时间间隔。可以在治疗过程中定量评估肿瘤的动态变化，同时也能够发现那些出现HPD的患者。为评估NSCLC患者免疫治疗过程中，HPD是否是一个无法预料的进展模式，研究者在一个经治晚期NSCLC队列中比较了免疫治疗前和免疫治疗过程中的TGR。为评估HPD是否为抗PD-1/L1单抗特异的模式，研究者一个接受单药化疗的队列中评估TGR和HPD的发生率。
方法
这是一项多中心研究，研究者回顾性的收集了2012年11月10日至2017年4月5日期间，法国8个研究中心连续接受免疫治疗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、atezolizumab或durvalumab)的晚期NSCLC患者。对照组中纳入了2011年8月4日至2016年6月13日期间，法国4个研究中心中，含铂方案进展后接受单药化疗(紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨或吉西他滨)的患者。
入组患者标准为年龄18岁或以上，组织学或细胞学确诊为III或IV期NSCLC，有CT扫描可以用于影像学评估。在接受单药化疗的对照组中，排除了既往接受过免疫治疗的患者。对有组织标本的患者采用IHC法检测了PD-L1表达，阳性cutoff值为1%。在影像学评估时，患者需有至少2次抗PD-1/L1单抗治疗前的CT以及1次治疗后的CT。基线CT需为开始治疗6周内进行的。
TGR计算根据Ferte等的研究定义，计算靶病灶的最大径之和，TGR结果报道为每个月治疗体积增长的百分比，新发病灶和不可策略病灶不纳入RECIST标准最大径计算，TGR仅计算靶病灶。分别计算抗PD-1/L1单抗治疗前后的TGR，对照组为化疗前后的TGR。计算TGR差值(ΔTGR，治疗时的TGR减去治疗前的TGR)以评估治疗和肿瘤生长的相关性。HRD定义为治疗后第一次CT扫描确认为PD，且ΔTGR超过50%，即TGR绝对增长超过50%/月。假设的肿瘤体积变化和免疫治疗队列中HPD的定义显示见图1.
图1.假设的肿瘤体积变化和免疫治疗队列中HPD的定义
结果
免疫治疗队列
共406例(63.8%为男性)患者纳入TGR分析，患者的临床特征总结见表1。中位随访时间为12.1个月，客观缓解率为18.9%，其中41.9%的患者最佳疗效为PD。中位的PFS和OS分别为2.1和13.4个月。在免疫治疗前，75例(18.5%)患者的TGR为0或更低，均因出现新发病灶或非靶病灶进展评价为PD。在免疫治疗过程中，266例(65.5%)患者的TGR稳定或下降(ΔTGR<=0)，140例(34.5%)患者的TGR增加(ΔTGR>0)。其中，62例患者(15.3%)最初定义为HPD，见下图2A和3。
总体而言，19例(4.7%)PD的患者，后续取得CR或OR或SD>6个月，归类为假性进展。6例假性进展的患者在第一次CT评价时归类为HPD。在62例HPD的患者中排除这6例假性进展患者，确定的HPD率为13.8%。HPD与非HPD患者对比，接受抗PD-1/L1治疗前合并2个以上转移灶的患者比例显著更多，分别为62.5% vs 42.6%，P=0.006，见下表。两组患者的基线肿瘤负荷和既往接受的治疗线数无显著差异。在生存分析中，患者在开始抗PD-1/L1单抗治疗6周内出现HPD的患者(n=23)相比于其他PD患者(如非HPD的PD患者，n=138)，有显著更短的OS，分别为3.4 vs 6.2个月，HR 2.18;P=0.003，见下图4A。
表1. 接受免疫治疗的NSCLC，HPD状态和临床特征的关系
图2. 根据TGR评估免疫治疗队列和化疗队列的患者疗效
图3. 接受抗PD-1单抗治疗期间出现超进展的1例NSCLC
化疗队列
共59例患者纳入TGR分析，患者的中位随访时间为26.3个月，客观缓解率为10.2%，其中30.5%的患者最佳疗效为PD。中位PFS和OS分别为3.9个月和8.6个月，未观察到假性进展。12例患者的ΔTGR>0，其中3例患者属于HPD，见图2B。生存分析显示，HPD患者(n=3)和其他PD患者(n=18)的mOS分别为4.5 vs 3.9个月，无显著差异，P=0.6，见图4B。
图4. 免疫治疗队列(A)和化疗队列(B)中，HPD患者和非HPD的PD患者OS对比
结论与讨论
本研究中，接受抗PD-1/L1单抗治疗的晚期NSCLC患者，HPD发生率为13.8%，在化疗患者中发生率仅为5.1%。HPD与基线更多的转移病灶数相关，且预示着更差的预后，提示这类患者接受免疫治疗预后不良。后续需要进一步的研究来探索HPD的分子机制。
原始出处：
Roberto Ferrara, et al.Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non–all Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy.JAMA Oncol. Published online September 6, 2018.
