药物结构优化中如何设置活性期望值

药化出身的同学对配体效率（ligand efficiency, LE）和亲脂性效率（lipophilic efficiency, LipE）肯定不会陌生，这大概是继Lipinski规则后最重要的两个概念了。8月13日，诺华的资深药物化学研究员（组长）Michael D. Shultz发表了一篇paper（Bioorg Med Chem Lett. 2013, doi: 10.1016/j.bmcl.2013.08.029.），分析药物设计中各种参数的局限性。

文章第一段罗列了从分子量、亲脂性、Pka、分子体积、极性表面积等初级参数到LE、LipE、LELP、SILE等高级参数，总共大约有40种，都标有参考文献，值得收藏备用。作者引用了Lazebnik Y的一句话“sometimes the more facts we learn, the less we understand”，真是让人感概万千。
在高级参数中，最著名的毫无疑问是LE、LipE、LELP三个，公式如下：
LE=ΔG/HAC=-RTInKd/HAC≈1.37pIC50/HAC
LipE=pIC50-cLogP
LELP= cLogP/LE=[cLogP×HAC]/1.37pIC50
LE只考虑重原子数（heavy atom count, HAC），LipE只考虑亲脂性，LELP则同时考虑重原子数和亲脂性。
Michael D. Shultz认为将重原子数与化合物活性联系起来有很大的局限性，他作了一个简单有趣的比喻：体重指数（BMI=体重/身高^2）常用于评估人体肥胖程度，但遇到练健身的人就会失真，因为BMI将肌肉当做脂肪计算在内；同理，LE也无法区分化合物的肌肉与脂肪，拿这个参数去决定是否给化合物减肥没有意义。
LELP同时考虑重原子数和亲脂性，看似很完美却也有问题，LogP的权重太大：对于高LogP的化合物，活性稍有增加就会引起LELP的急剧下降；而对于低LogP的化合物，生物活性即便很低，LELP也高不到哪去。
LipE应该是三个参数中最靠谱的，完全抛弃分子量对活性的影响，只考虑化合物的亲脂性。如果要维持LipE值不变（结构修饰有意义，增加的基团是肌肉而不是脂肪），将H替换为叔丁基必须产生50倍的活性才行，而如果引入亲水性基团，即便活性下降也是可以接受的，因为你可以在其他地方引入亲脂性结构将活性补回来。