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http://www.egeeker.com/thread-97-1-1.htmlPD1免疫疗法在2013ASCO年会上倍受追捧，FierceBiotech发布的《Top 10 experimental cancer drugs - 2013》中有3个是针对PD1通路的，权威期刊Nature Reviews Drug Discovery也于今年2月份发表了相关综述（Nat Rev Drug Discov. 2013, 12, 130-146），该类药物想低调都不可能了。
1 双信号理论背景
T细胞的活化需要双重信号，即第一信号和第二信号：第一信号来自MHC呈递抗原与TCR-CD3的结合，第二信号来自Ig家族配体受体的相互作用和TNF家族配体受体的相互作用。
第二信号分成共信号（co-stimulatory）和共抑制信号（co-inhibitory）两类，分别行使正向、负向调节功能。经典的共信号通路有B7.1/B7.2/B7H2-CD28、CD137L-CD137、CD70-CD27、CD40-CD40L，经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1、B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4、HVEM-BTLA。
2 已经上市的免疫药物
2.1 Muromonab-CD3
1986年，FDA批准Muromonab-CD3（OKT3）上市，用于治疗肾移植排斥反应。该药是鼠源性Anti-CD3单抗，阻断TCR介导的第一信号通路， T细胞扩增随后经AICD（activation-induced cell death）机制清除。
2.2 Ipilimumab
2011年，FDA批准Ipilimumab（Yervoy）上市，用于治疗转移性恶性黑色素瘤。该药是全人源Anti-CTLA4单抗，阻断CTLA4介导的共抑制信号通路，上调T细胞的活化增殖，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL），通过CTL识别、杀死癌细胞。
2.3 Abatacept与Belatacept
2005年，FDA批准Abatacept（Orencia）上市，用于治疗类风湿性关节炎；2011年，FDA批准Belatacept（Nulojix）上市，用于治疗肾移植排斥反应。Abatacept和Belatacept都是IgG1- CTLA4融合蛋白，由于配体CD80 (B7.1)/CD86 (B7.2)-CTLA4之间的亲和力强于CD80/CD86-CD28之间的亲和力，Abatacept和Belatacept通过与CD80/CD86结合而抑制CD28介导的共信号通路，下调T细胞的活化增殖（抑制免疫系统）。
3 聚焦PDL1-PD1抑制剂
按前文所述，共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导，第一个针对CTLA4通路的Ipilimumab已经上市，如今各大公司开始角逐第一个针对PD1通路的抑制剂。PD1的配体有两个，即B7H1 (PDL1)和B7DC (PDL2)，PDL1-PD1在多种肿瘤中均有上调，PDL2-PD1在恶性淋巴瘤中有上调。重要PD1抑制剂临床数据如下：
3.1 Nivolumab (BMS-936558/ONO-4538/MDX1106)
Nivolumab是Bristol-Myers Squib/Ono Pharmaceutical研发的一种全人源型anti-PD1单抗，目前处于III期临床研究。已公布的I期临床数据显示，该药对非小细胞肺癌、转移性恶性黑色素瘤、肾细胞癌的客观应答率分别为6-32%、19-41%、6-32%。11%的患者出现严重不良反应，主要与免疫上调有关。
http://news.bms.com/press-releas ... howed-clinical-acti
从ASCO2013公布的数据来看，33/107的患者肿瘤萎缩30%以上，中位总生存期16.8个月，调整最佳剂量后总生存期可以达到20.3个月，而Ipilimumab治疗只达到这一数值的一半。
http://www.fiercebiotech.com/sto ... age-asco/2013-06-01
3.2 Lambrolizumab (MK-3475)
Lambrolizumab是Merck开发的人源化anti-PD1单抗，目前处于II期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，2013年4月被FDA授予突破性药物资格。已公布的Ib期临床数据显示，51%的患者实现客观抗肿瘤应答，9%的患者实现完全应答。对于之前已经接受Ipilimumab治疗的患者，也有41%的患者实现客观抗肿瘤应答。
http://www.mercknewsroom.com/pre ... ta-mk-3475-investig
ASCO2013公布的数据显示，患者经Lambrolizumab治疗12周后，客观应答率为38%，完全应答率为10%（肿瘤完全消失）。
http://www.reuters.com/article/2 ... URE9510A920130602
3.3 MPDL320A (RG7446)
MPDL320A 是Genentech开发的anti-PDL1单抗，目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。anti-PDL1单抗与anti-PD1单抗不同，它不干扰PDL2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。已公布的I期临床数据显示，0.01mg/kg至20mg/kg剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。
http://cn.reuters.com/article/co ... CNL2N0CW1PW20130409
由此看来，Bristol-Myers Squib有望做成first，Genentech有望做成best，但BMS的Nivolumab+Ipilimumab联用可能带来额外的惊喜。
