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几十年来，研究人员一直在努力将关于癌症的基础科学发现，转化为有效缩小肿瘤且副作用最小的疗法。
一种途径可能有着巨大的潜力，那就是，开发某种药物来干扰蛋白质之间的相互作用，在癌症形成和扩散过程中这往往是中断的。然而，解读这些相互作用，已被证明是困难和耗时的，从而致使人们怀疑这种方法作为一种新疗法的实用性。
最近，美国索尔克研究的科学家们开发出一种高灵敏度的新方法，可使他们能够检测到在许多疾病（包括癌症）发展过程中起关键作用的短暂的蛋白质相互作用。相关研究结果发表在2014年11月20日的《Cell Reports》杂志，可大大加速许多潜在新药物靶标的鉴定，提供一个直接的平台，来筛选非常急需的新候选药物，这些药物可破坏异常的蛋白质相互作用。
索尔克研究所基因表达实验室教授Geoffrey Wahl说：“与具有治疗益处的蛋白质互作靶标总数相比，当前可用药物靶定的蛋白质功能数量，小得令人难以置信。如果我们能筛选出破坏肿瘤相关蛋白相互作用的药物，将是一个巨大的突破，对其他许多领域也有影响。”
本文第一作者、Wahl实验室科研人员Yao-Cheng Li解释说，他们的方法集中于两种蛋白质相互作用中的一种。他说：“一种类型产生了始终在一起的非常稳定的蛋白质复合物。但是，许多其他蛋白质表现出一种危险的互动——它们结合，然后破碎。后面的这些相互作用是最难以发现的。”
为了帮助显现这些短暂的相互作用，Li和Wahl转向一个称为荧光素酶（luciferase）的分子，这种酶可产生生物荧光，类似萤火虫用来发光的荧光。科学家们利用一种旧方法，将荧光素酶分裂成两半，制成两个非功能性片段。科学家们将荧光素酶的每一半连接到感兴趣的两个蛋白上，所以如果蛋白质在任一段时间发生联系，荧光素酶的两半被在一起并发光。这种新方法的秘密是，Li在系统中补充了许多的调整和改进，该系统用他和Wahl的首字母缩略词命名为ReBiL，表示“重组酶增强双分子荧光素酶互补”。
Wahl说：“这就像是一个灯泡和一盏灯，两者缺一不可。ReBiL方法提供了一种非常快速和容易的方法，探讨灯泡是否适合灯座。”
为了测试这种方法，Wahl和Li将其应用到两种蛋白质（Ube2t和FANCL）之间的相互作用，这两个蛋白之间的相互作用曾经很难观察，在活体哺乳动物细胞中从未发现过。这些蛋白质很重要，因为它们参与细胞检测和修复DNA损伤的能力。例如，FANCL突变，可引起罕见的血液病，使人容易患上癌症。ReBiL能够揭示隐秘的FANCL-Ube2t反应，这表明，这种方法可能是一种强大的技术，可观察其他同样具有挑战性的相互作用。
然后，索尔克研究所的科学家利用ReBiL来研究一种有前景的癌症靶标——p53和Mdm2蛋白之间的相互作用。在几乎所有的癌症当中p53的功能都受到影响，在许多肿瘤中，过多的Mdm2会阻止p53的正常运作。因此，癌症科学家们的一个主要目标是，开发出阻止Mdm2结合p53的药物，从而p53杀死肿瘤细胞。
Wahl、Li及其同事利用ReBiL证实，一些药物正如预期的那样起作用，可以阻止Mdm2结合p53。另一方面，当他们将该方法应用于一类有前景的新药（称为钉肽）时，他们发现，药物很难进入细胞，具有意想不到能力，通过在其保护层（细胞膜）上穿孔，杀死细胞。尽管花费了数百万美元来开发这些药物，这种危险的副作用在之前并没有观察到，因为之前的方法没有揭示它。ReBiL提供了一种快速和简单的方法，试图改进钉肽，以使其能够进入细胞，结合其靶点，并通过特殊途径杀死细胞。
Wahl说，ReBiL可用来研究活细胞（与许多旧方法相反，旧方法使用来自细胞的分离蛋白，来确定它们之间的相互作用），这使其成为一种理想的方法，来观察这些意想不到的副作用，并改造药物来消灭它们。
Wahl说：“我们认为，这个方法很好很灵活，因此我们已经将其应用于许多不同的问题。它已应用于理解许多生长调节途径和关键的过程，并确定开发新疗法所需要的靶标。果然，许多领域的学者以及公司均表示出兴趣。”
Wahl和Li想象，ReBiL在将来用于发现新的蛋白质相互作用，可作为癌症药物靶标，也用于机器人系统来识别破坏蛋白质相互作用的药物。他们还预见，使用这种技术来帮助避免他们已经确定的钉肽的脱靶效应。
索尔克研究所Clayton Foundations肽生物学实验室教授Alan Saghatelian称，ReBil是科学家们的一种重要新技术平台。Saghatelian并没有参与这项研究，但是他说：“这对新药的开发和新生物学机制的发现，将有一个有力的冲击。这些结果证明了这种方法用于优选候选药物和理解药物作用机制的价值。”
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