酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展
小分子抑制剂作为生命科学领域和干细胞研究、药物研究等诸多领域的有效研究工具，其作用越来越被人们认可。现在介绍对抗肿瘤的络氨酸激酶小分子抑制剂的相关研究进展。
与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。其过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。因此，现在科研人员努力致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，有些在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行的一些研究，也取得一些有意义的结果。（在附件中我们已经为您整理出来相关的信息）
不断的反复的实验才能得到需要的结果，陶素生化 现可提供诸多不同信号通路的抑制剂、调节剂以及小分子化合物，并附客户评价、产品相关参考文献、技术支持等助力您的实验研究，且保证产品的高纯度和高活性，交货及时并附带完整的谱图信息。
陶素生化能够提供的118种酪氨酸激酶抑制剂的独特，可用于高通量筛选和高内涵筛选
• 通过前期临床研究和临床实验，生物活性和安全性得到验证
• 其中一些抑制剂已经得到FDA批准
• 作用于酪氨酸激酶，如EGFR，VEGFR，SRC，c-Met和JAK
• 结构多样，药效显著，可渗透细胞
• 具有充分详细的结构说明，IC50值，及客户反馈资料
• NMR和HPLC技术保证产品高纯度
酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的各方面收集的科研结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效。但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。
关键词：酪氨酸激酶； 抗肿瘤药物； 信号通路；小分子抑制剂库
下面整理了络氨酸酶小分子抑制剂的药物研发最热门靶点相关信息供您参考
附件信息：
2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.4)、ALk(见1.5)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。
1.1.Bcr-Abl抑制剂
Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。
1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂
VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。
针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。
1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂
PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFRβ单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD；2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下III期anti-PDGF药物Fovista，用于治疗湿性AMD。
1.4 EGFR/HER2/HER3抑制剂
EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。
第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变，AZD9291、CO-1686引起全球的**************，目前都已经获得FDA突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变，目前已经申报临床。
1.5 ALK抑制剂
ALK通过基因融合而激活致癌，70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合，6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。
第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met，能够克服克唑替尼耐药性，ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京****林泰的CT-707。
新药 研发企业 靶点 主要适应症 状态
克唑替尼 Pfizer ALK/c-Met抑制剂 ALK阳性NSCLC 2011年上市
Certinib Novartis ALK抑制剂 ALK阳性NSCLC 2014年上市
Alectinib Chugai Pharma/Roche ALK抑制剂 ALK阳性NSCLC 2014年上市
AP26113 Ariad Pharma ALK抑制剂 ALK阳性NSCLC PhaseⅡ
ASP3026 Pfizer ALK抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ
另外还收集了肿瘤信号网络中的两条热门的相关的信号通路PI3K/Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK，介绍如下：
PI3K/Akt/mTOR抑制剂
PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。
针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（PI3K/mTOR双靶点抑制剂）、广州必贝特的BEBT-908（PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。
新药 研发企业 靶点 主要适应症 状态
Tesirolimus Pfizer mTOR抑制剂 肾癌 2007年上市
Everolimus Novartis mTOR抑制剂 肾癌、乳腺癌 2009年上市
Idelaisib Gilead Sciences PI3Kδ抑制剂 CLL、SLL、NHL 2014年上市
Duvelisib Infinty/AbbVie PI3Kδ/γ抑制剂 CLL、NHL PhaseⅢ
Ridaforolimus Merck mTOR抑制剂 实体瘤 PhaseⅢ
Pictilisib Genentech PI3K抑制剂 乳腺癌、NSCLC PhaseⅡ
Buparlisib Novartis PI3K抑制剂 乳腺癌 PhaseⅡ
BYL719 Novartis PI3Kα抑制剂 实体瘤 PhaseⅡ
Dactolisib Novartis PI3K/mTOR抑制剂 实体瘤 PhaseⅡ
Apitolisib Genentech PI3K抑制剂 乳腺癌、前列腺癌 PhaseⅡ
SAR245409 Sanofi PI3K/mTOR抑制剂 卵巢癌 PhaseⅡ
PF-05212384 Pfizer PI3K/mTOR抑制剂 结直肠癌 PhaseⅡ
PF-04691502 Pfizer PI3K/mTOR抑制剂 实体瘤 PhaseⅡ
Copanlisib Bayer PI3Kα/β抑制剂 NHL PhaseⅡ
AZD5363 AstraZeneca AKt抑制剂 乳腺癌 PhaseⅡ
MK-2206 Merck AKt抑制剂 实体瘤 PhaseⅡ
Ipatasertib Genentech AKt抑制剂 三阴性乳腺癌 PhaseⅡ
AZD2014 AstraZeneca mTOR抑制剂 实体瘤 PhaseⅡ
MLN0128 Takeda mTOR抑制剂 乳腺癌 PhaseⅡ
CC-223 Celgene mTOR抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ/Ⅱ
SAR245408 Sanofi PI3K抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ/Ⅱ
BGT226 Novartis PI3K/mTOR抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ/Ⅱ失败
GS-9820 Gilead Sciences PI3Kδ/γ抑制剂 CLL、NHL PhaseⅠb
GDC-0032 Genentech PI3K抑制剂 乳腺癌 PhaseⅠ
Taselisib Genentech PI3K抑制剂 乳腺癌 PhaseⅠ
GDC-0084 Genentech PI3K抑制剂 神经胶质瘤 PhaseⅠ
SAR260301 Sanofi PI3Kβ抑制剂 淋巴瘤 PhaseⅠ
AMG319 Amgen PI3Kδ抑制剂 血癌 PhaseⅠ
AZD8186 AstraZeneca PI3Kβ抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ
AZD6482 AstraZeneca PI3Kβ抑制剂 血栓 PhaseⅠ失败
AZD8055 AstraZeneca mTOR抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ失败
GDC-0349 Genentech mTOR抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ失败
GSK2636771 GlaxoithKline PI3Kβ抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ
GSK2269557 GlaxoithKline PI3Kδ抑制剂 慢性阻塞性肺病 PhaseⅠ
GSK2126458 GlaxoithKline PI3K/mTOR抑制剂 实体瘤、IPF PhaseⅠ
GSK2141795 GlaxoithKline AKt抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ
GSK2110183 GlaxoithKline AKt抑制剂 多发性骨髓瘤 PhaseⅠ
MLN1117 Takeda PI3Kα抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ
GSK1059615 GlaxoithKline PI3K/mTOR抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ失败
GSK690693 GlaxoithKline AKt抑制剂 血癌 PhaseⅠ失败
OSI-027 Astellas mTOR抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ失败
Raf/MEK/ERK抑制剂
Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路，Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三个成员，MEK有MEK1、MEK2两个成员，开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。选择性B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑素瘤，两种类型的药物可以联用，dabrafenib还被开发用于B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，并且获得了FDA突破性药物资格。
新药 研发企业 靶点 主要适应症 状态
Vemurafenib Genentech B-Raf抑制剂 黑素瘤 2011年上市
Dabrafenib GlaxoitKline B-Raf抑制剂 黑素瘤、NSCLC 2013年上市
Trametinib GlaxoitKline MEK1/2抑制剂 黑素瘤 2013年上市
Encorafenib Novartis B-Raf抑制剂 黑素瘤 PhaseⅢ
Binimetinib Novartis MEK1/2抑制剂 黑素瘤 PhaseⅢ
Cobimetinib Genentech MEK抑制剂 黑素瘤 PhaseⅢ
Pimasertib Merck KGaA MEK1/2抑制剂 黑素瘤、卵巢癌 PhaseⅡ
Selumetinib AstraZeneca MEK抑制剂 非小细胞肺癌 PhaseⅡ
MLN240 Takeda Pan-Raf抑制剂 黑素瘤 PhaseⅠ
RG7304 Chugai/Roche Raf/MEK1抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ
BGB-283 Merck/KGaA B-Raf抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ
GDC-0994 Genentech ERK1/2抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ
TAK-733 Takeda MEK抑制剂 实体瘤 PhaseⅠ失败
