愚愚学园
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20世纪80年代初期，很多患者饱受心衰的折磨，那时的医生对该病几乎无计可施。当心脏出现衰竭时，人体会因血流减少及多脏器衰竭等原因表现出体液潴留。腿部及肺部体液潴留可致肿胀（外周水肿）及疲惫感，肌肉供血减少也可导致明显的疲惫。利尿剂与地高辛是曾经仅有的两种心衰治疗药物，而且鲜有患者能够接受心脏移植。近7/10的心衰患者可能会在1年内死亡，更糟糕的是患者在生命的最后一个月几乎失去日常活动能力。很多患者因心衰急性恶化而再次入院治疗，直到作者临近毕业之时，Jay Cohn与Gary Francis等欧洲学者才开始逐渐阐明心衰的机制并试图寻找新的治疗方法[1,2]。
尽管心衰的主要问题是心肌收缩功能的减弱或衰竭，但了解心衰恶化及发现新疗法的关键在于明确心衰对血管、肾脏及心脏的影响。有学者发现心衰患者多存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）不恰当激活，该过程能够促进心衰恶化，最终导致患者死亡。令作者印象最深刻的是，哥德堡大学的Karl Swedberg 在首个心衰试验CONSENSUS 中发现人们能够通过治疗降低患者的死亡风险3。该试验纳入了近250例晚期心衰患者，结果显示依那普利能够明显的降低患者死亡率。再后来，大型试验发现该药还可改善轻度症状患者的存活期（试验主要作者之一是Salim Yusuf）4（图1）。与此同时，另一非著名研究发现心脏不仅是一个机械泵，而且是一个内分泌器官，它能够分泌肾脏排钠排水的肽类激素5。作者对该发现非常感兴趣，因此在1986年开始追随相关激素研究领军人物Allan Struthers 教授（苏格兰邓迪大学），他们发现这些利钠肽不仅能够促进肾脏排尿，而且能够抑制RAAS[6~8]，并由此假设提高利钠肽水平或许是治疗心衰的有效方法。
同期，Henry Dargie（格拉斯哥大学）正在研发一种脑啡肽酶抑制剂（可升高利钠肽水平）[9~11]，由此作者在1988年前往格拉斯哥大学，以期参与改新药的深入研发工作。然而，由于该药疗效不够持久，研究者不得不放弃研发，但是故事并没有到此结束，下文仍会提到。作者进行系列相关研究之后，发现人体可通过非血管紧张素转化酶（ACE）通路产生血管紧张素II[12,13]。这表明新型RAAS拮抗剂——血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与ACEI疗效相当甚至优于ACEI。Karl Swedberg等多位学者在慢性心衰患者及心梗后心衰患者中进行了一系列ARB治疗试验（CHARM与VALIANT）[14~17]，结果显示ARB能够有效的替代ACEI，因为部分患者无法耐受ACEI，且ARB联用ACEI能够进一步降低患者的死亡及入院风险。随着后续研究发现β受体阻滞剂能够有效治疗心衰，现在临床上共有3种药物可用于改善患者预后。作者称，螺内酯（盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]）能够抑制醛固酮的作用。Bert Pitt（Ann Arbor Michigan）与Faiez Zannad (Nancy, France)发现螺内酯与ACEI联用可降低严重心衰患者的死亡风险，这与之前β受体阻滞剂与ARB联用的效果相似18。作者等人发现MRA似乎也可为轻度症状患者带来获益；在与Pitt, Zannad等人合作的试验中，研究者开始将MRA依普利酮与ACEI及β受体阻滞剂联合用于轻度症状心衰患者的治疗[19,20]，结果发现受试者的生存预后及入院率出现极大改善。因此人们发现了优于ARB联用ACEI及β受体阻滞剂的新疗法，这种三联疗法很大程度的改善了心衰患者的生活（图2）。
作者认为，加强利钠肽作用可能有益心衰，后来他迎来了验证这一假说的机遇。1990年代后期，人们发现脑啡肽酶抑制剂不得不与RAAS阻滞剂联用以充分发挥疗效，且ARB可能是更好的RAAS阻滞剂（与ACEI相比）。Milton Packer等人启动了一项ARNI联用和依那普利的对比试验[22~25]，研究者能否找到击败并替代现行标准心衰治疗的新方法呢？直到去年，他们发现这种新疗法能够降低患者的死亡及入院风险，甚至使依那普利的死亡相关获益翻倍（图2）。
现有的3类心衰治疗药物能够极大地改善患者生活，β受体阻滞剂、MRA与ARNI联用能够将心衰患者的过早死亡风险降至以往（1980年代）的1/3~1/4，并缓解病重患者的症状，降低其入院频率。这一过程历经30年时间，期间也有无数的失败（图3），这些成果更应该归功于国际社会的支持和患者对研究者的信任。限于当前的认知水平，现有心衰疗法也必定存在不足，所以作者认为临床医生仍面临巨大的挑战，同时希望未来研究能够发掘更有效的心衰治疗方法。
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