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近期发表在Therapeutic Advances in Medical Oncology上的一篇综述，重点**************了处于临床研究阶段的治疗非小细胞肺癌的新一代ALK抑制剂的分子和临床特征。
ALK、ROS1和MET的小分子抑制剂克唑替尼彻底改变了携带ALK（间变性淋巴瘤激酶）染色体重组的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。不幸的是，大部分的患者在治疗后的12个月内会发生疾病进展，这是由于大部分的患者会对克唑替尼产生耐药性，并发生获得性耐药突变。很多耐药突变在克唑替尼获批之前就已经有报告，这一批准促使了针对克唑替尼耐药的NSCLC的二代ALK抑制剂的快速发展。在最近几年，治疗效果好且毒性低的新ALK抑制剂不断涌现：色瑞替尼（LDK378）、alectinib（RG7853/AF-802/RO5424802/CH5424802）、brigatinib（AP26113）、entrectinib（RXDX-101, NMS-E628）、PF-06463922、ASP3026、TSR-011、X-376/X-396和CEP-28122/CEP-37440。此外HSP90（90 kDa热休克蛋白）抑制剂也在ALK阳性的NSCLC患者中显示出临床活性。
克唑替尼已经成为了ALK阳性NSCLC患者的治疗参照，也是携带MET扩增和ROS1基因异常肿瘤患者的很有希望的治疗方法。不幸的是，很多患者在治疗的第一年里就产生了获得性耐药，导致克唑替尼在发生中枢神经系统转移的患者中的疗效十分有限。目前急需克服患者对ALK抑制剂的固有耐药和获得性耐药。目前，几个二代ALK抑制剂在各期临床试验中显示出了对发生中枢神经系统转移的克唑替尼耐药的患者的治疗活性，不过对这些新抑制剂的耐药性也有报道。
目前科学研究和肿瘤社区面临的最大不确定性就是：ALK抑制剂的使用顺序应该是怎样？克唑替尼应该成为一线靶向治疗，二代抑制剂应该留到随后的治疗，还是最开始应该使用更强的ALK抑制剂来获得更好的效果和更长的缓解时间？为了找到这些问题的答案，在未经克唑替尼治疗的患者中正在进行色瑞替尼（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01828099）和alectinib（ClinicalTrials.gov identifier: NCT02075840）的临床试验，不过还需要关于药物使用顺序的其他策略的研究，来帮助我们在不久的将来为ALK阳性NSCLC患者选择最好的治疗次序。
最近几年，免疫治疗彻底改变了癌症治疗。到目前为止肺癌被认为是一种免疫原性很弱的恶性肿瘤，最近的研究显示肺癌可作为以免疫为基础的新的治疗靶标，令人振奋（Brahmer and Pardoll，2013）。一种PD-1抑制剂Nivolumab，在2015年3月被FDA批准用于治疗化疗失败的鳞性NSCLC患者。CheckMate 057试验显示，对于经治的非鳞性NSCLC患者，Nivolumab显示出比标准治疗（docetaxel）更优的治疗效果（Paz-Ares et al. 2015），FDA同时认定该药为这类患者的突破性疗法。以激活免疫细胞的CTLA-4检查点为靶点的伊匹单抗是首个能延长转移性黑色素瘤患者生存的治疗药物，它在2011年获批用于转移性黑色素瘤。依据II临床试验的良好结果，现在该药正在NSCLC患者中进行III期临床试验（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01285609）。免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂的联合治疗可能会提高对克唑替尼耐药的NSCLC患者的治疗效果。在这种背景下，两项早期临床试验正在进行：一项临床试验时评估ceritinib和nivolumab联合治疗在未经治的ALK阳性NSCLC患者中的安全性和疗效（ClinicalTrials. gov identifier: NCT02393625），另一项试验是改进的伊匹单抗联合依据患者ALK重排或EGFR突变情况而分层的突变特异性靶向治疗（克唑替尼或厄洛替尼）的Ⅰ期临床试验（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01998126）。
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