当地时间12月8日，在2015年美国血液病学会年会(ASH2015)最新揭晓研究(late-breakingabstracts，LBA)专场，有4项关于血液肿瘤的研究发布。本报特邀中国医学科学院血液学研究所血液病医院淋巴肿瘤中心主任邱录贵教授、天津市肿瘤医院血液科及移植病房主任张翼教授对这几项研究的意义进行了点评。
多发性骨髓瘤(MM)细胞免疫治疗的里程碑研究
中国医学科学院血液学研究所血液病医院 邱录贵
抗BCMA单链可变区、CD28结构域、CD3ζT细胞激活结构域组成CAR-BCMA。患者自体T细胞在体外通过基因修饰表达CAR-BCMA。回输前，患者接受3天化疗以减少内源性白细胞而提高CAR-BCMAT细胞活性。
已有12例患者入组，均为接受既往中位治疗达7线的高危MM患者。11例患者以4种剂量(每公斤体重0.3×106、1×106、3×106和9×106CAR-BCMAT细胞)中的1种接受回输。
结果显示，在接受最低两种剂量输注的6例患者中，1例部分缓解(PR)，5例疾病稳定(SD);在第3种剂量输注患者中，2例SD，1例获得非常好的部分缓解(VGPR)。接受较低剂量的3组患者毒性反应较轻。获得VGPR的这例患者出现了细胞因子释放综合征(CRS)，表现为心动过速和低血压。2例患者接受了最高剂量输注，均发生明显CRS，治疗后骨髓浆细胞转阴。10例患者外周血检测到CAR-BCMAT细胞，占外周血单个核细胞的0.04%～18.2%。在取得治疗反应的患者中，血清BCMA水平均较前明显下降。毒性反应与接受抗CD19CART细胞治疗的白血病患者相似。
LBA-1首项临床试验证明表达抗B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(CAR-BCMAT)有抗骨髓瘤效应
点评蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等新药的广泛应用使MM的近、远期疗效得到显著提高，但总体上仍不可治愈，大多数患者都会发展到难治，这是目前MM治疗的困局。虽然CAR修饰T细胞(CAR-T)治疗在B细胞肿瘤特别是急性淋巴细胞白血病(ALL)中取得显著效果，但针对MM的CAR-T治疗进展缓慢。在《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)杂志有自体造血干细胞移植联合靶向CD19的CAR-T成功治疗复发MM的个案，但CD19并非MM的合适靶抗原。CD38因为广泛表达于造血祖细胞，也不适于作为MM的CAR-T细胞靶抗原。此项由美国国立卫生研究院/美国国家癌症研究所(NIH/NCI)主导的多中心研究，首次证明靶向BCMA的CAR-BCMAT细胞用于既往中位治疗达7线的难治MM具有令人鼓舞的效果，这对于难治MM的治疗以及MM的细胞免疫治疗均具有里程碑的重大意义。
移植方案选择须个体化
天津市肿瘤医院血液科及移植病房
LBA-8BMTCTN0901：骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓细胞白血病(AML)异基因造血干细胞移植前清髓(MAC)与减低剂量强度预处理(RIC)方案比较的多中心随机Ⅲ期临床试验
RIC方案为氟达拉滨(120～180mg/m2)联合应用白消安(≤8mg/kg口服或静脉输注)或者联合应用马法兰(<150mg/m2)。MAC方案为白消安(16mg/kg口服或12.8mg/kg静脉输注)联合环磷酰胺(120mg/kg)或者联合氟达拉滨(120～180mg/m2)，也有患者接受环磷酰胺(120mg/kg)+全身放疗(1200～1420cGy)。
135例患者接受MAC，137例患者接受RIC。
结果显示，18个月总生存(OS)率在RIC组和MAC组为67.7%对77.4%(P=0.07)。RIC组的2～4级急性移植物抗宿主病(GVHD)发生率显著低于MAC组(31.6%对44.7%，P=0.024)，治疗相关死亡率显著低于MAC组(4.4%对15.8%，P=0.02);但MAC组无复发生存率显著高于RIC组(67.7%对47.3%，P<0.01)。RIC组44例死亡，复发是最主要死因(86.4%)，MAC组31例死亡，最主要死因是GVHD(51.6%)，其次是复发(32.2%);RIC组生活质量在100天和1年的观察点显著优于MAC组，特别是身体机能，但在心理和社会方面的影响差异不大。
点评该前瞻性研究证实，与MAC比较，RIC具有高复发率和低治疗相关死亡率的特点，但MAC组无复发生存率高。结果提示，未来患者移植方案的选择须个体化：能够耐受MAC治疗的尽可能选择MAC;而对于不适合行MAC的患者，选择既能增强抗白血病作用又不增加毒副作用的新型预处理方案须进一步研究和探索。
两项新药临床研究展示慢性髓细胞白血病(CLL)治疗新进展
中国医学科学院血液学研究所血液病医院 邱录贵
LBA-5BR(苯达莫司汀/利妥昔单抗)方案联合idelalisib治疗复发/难治CLL优于单独BR方案的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验
Idelalisib(IDELA)是一种PI3kδ分子抑制剂，已被证实可以联合利妥昔单抗用于复发CLL或一线用于伴del(17p)或TP53突变不适于化疗的患者。此项研究旨在评价复发/难治(R/R)CLL患者中应用BR方案&plun;IDELA的疗效。中位随访12个月，两组患者中位BR方案化疗周期数相等(6周期)，中位无进展生存(PFS)期在IDELA+BR对BR+安慰剂组中为23个月对11个月[风险比(HR)0.33，P=2.8×10-14]，两组患者中位OS期均未达到。
LBA-6Venetoclax(ABT-199/GDC-0199)单药治疗伴有del(17p)的极高危CLL患者可诱导深度缓解[包括完全缓解及微小残留病(MRD)检测阴性]的一项国际多中心Ⅱ期临床试验
伴del(17p)的CLL患者预后极差。Venetoclax是选择性抑制BCL-2的一类口服生物制剂，可以独立于p53诱导CLL细胞凋亡，本项研究旨在评估其在R/Rdel(17p)CLL患者中的疗效。
107例伴del(17p)的R/RCLL患者每日口服1次venetoclax，5周内以每周20mg、50mg、100mg、200mg、400mg的剂量递增，并同时预防溶瘤综合征，之后持续口服每日400mg直至病情进展或其他原因终止。结果显示，客观有效率(ORR)为79.4%。在达到PR(69.2%)或无治疗反应的患者(20.6%)中，17例(15.9%)患者骨髓形态学无CLL证据。45例进行MRD评价的患者中18例(占总人数17%、在有治疗反应的患者中占21%)外周血MRD转阴。中位首次至治疗反应时间为0.8个月;中位达完全缓解(CR)/不完全血液学恢复完全缓解(CRi)的时间为8.2个月。总体中位缓解持续时间(DOR)、PFS和OS未达到。12个月时的PFS率、OS率分别为72.0%和86.7%
点评
由美国纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心牵头开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验(LBA-5)的中期分析结果显示，BR方案联合IDELA在R/RCLL患者中的疗效显著优于BR方案;而且IDELA联合BR可使伴有del(17p)或TP53突变的高危CLL患者获益，这在有关R/RCLL的临床试验中是前所未有的。
由德国乌尔姆大学牵头的应用venetoclax(ABT-199/GDC-0199)单药治疗伴有del(17p)的极高危R/RCLL的Ⅱ期国际多中心研究(LBA-6)结果显示，VEN单药治疗伴有del(17p)的极高危CLL患者可取得高反应率(79.4%)及持续缓解，且药物毒性可耐受。在取得治疗反应的患者中，超过20%的患者达到MRD阴性，全部患者中10%以上获得深度缓解。如此深度的反应在这部分伴del(17p)的极高危R/RCLL患者中尚属首次报道。
以上两项研究的结果表明，针对非p53依赖的BCR信号通路激酶的分子靶向药物，如PI3kδ抑制剂IDELA和BCL-2抑制剂venetoclax等，将有可能部分或完全克服因del(17p)或TP53突变导致的不良预后，为这部分高危CLL带来长期生存的希望。
针对非p53依赖的BCR信号通路激酶的分子靶向药物的开发和广泛临床应用，将在不久的将来改变CLL等惰性B细胞肿瘤的治疗模式，即从目前的免疫化疗时代进入分子靶向治疗的非细胞毒性化疗(chem-free)时代。我们面临的挑战将是如何依据患者临床及生物学特征进行精细的预后分层，在此基础上，合理、有效地应用这些药物。此外，这类药物的价格不菲，给社会造成的高昂医疗成本及个人经济承受压力是需要解决的另一难题。
