个性化肿瘤疫苗星火早现，顶级联盟成立只为攻关克难
7 月 5 日，《Nature》杂志同期发表两项独立临床 I 期试验结果，来自美国 Dana-Farber 癌症中心和德国美因茨大学的两个研究团队，分别展示了其个性化肿瘤疫苗在临床治疗上取得的重大突破。继 PD-1/PD-L1 抗体、CAR- T 细胞治疗之后，个性化肿瘤疫苗迅速进入大众视野，并成为免疫治疗新的讨论和研究热点。但个性化肿瘤疫苗并不是横空出世的崭新技术，在进入大众视野之前，其早已受到学术界、产业界的热烈追捧。
在免疫治疗癌症的战斗中，以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的免疫药物疗法，和以 CAR- T 为代表的免疫细胞疗法，正在逐步革新肿瘤治疗的传统范式，但这两种疗法也都还存在一些不足：PD-1/PD-L1 药物的作用机制非常复杂，受益群体相对有限，部分患者还可能存在耐药和加速进展的风险。CAR- T 疗法涉及基因工程改造，还可能会引发细胞因子风暴，而且靶点过于单一，且在实体瘤中效果不佳。为此，科学家们努力尝试寻找新的治疗方法，以弥补上述两种免疫疗法的不足。研究肿瘤新抗原，并藉此开发个性化肿瘤疫苗，就成为了一个重要而又热门的方向。
新 TESLA 联盟（新抗原筛查联盟个性化肿瘤疫苗的研究和应用。值得一提的是，
国际上的研究如火如荼，国内也不甘落后，一直朝着这一领域努力。裕策生物是中国首个加入新 TESLA 联盟的机构，其新抗原的检测分析实力上经过了全面的考核和评估，目前也已经参与到联盟内有关新抗原的项目合作。
从通用到个性化，肿瘤疫苗屡败屡战史
全球癌症疫苗研究已有近 20 年的历史，目前在美国 ClinicalTrials.gov 注册 Cancer Vaccine 的临床研发项目累计多达 947 项。但治疗性肿瘤疫苗的研发每一步都举步维艰，有幸被批准上市的治疗性癌症疫苗更是寥寥无几。早前几年，包括 GSK，默克，****诺菲在内的药企巨头都在癌症疫苗领域投入重金投入研发癌症疫苗，2011 年前后，肿瘤疫苗产品的研发达到一段黄金期。2013 年下半年以来，多个重磅疫苗的三期临床试验遭遇滑铁卢，在耗费大量精力财力后，不得不壮士断臂，其中不乏 Stimuvax(靶向 MUC1，默克公司)以及 GSK1572932A(靶向 MAGE-A3，GSK)这样的明星产品。即便是被 FDA 批准上市的首个肿瘤疫苗 Provenge，也因为成本和有效性的问题，几经转手，最终被中国一家公司收购。从研发策略来看，这些疫苗选择的都是肿瘤相关性抗原(TAA)。江苏健安生物科技有限公司创始人王建新教授曾评价：TAA 是机体自身具有的蛋白(只是在癌症细胞上大量表达而已)，因此病人对这些抗原应该是早就有中枢免疫耐受了。因此无论如何，也不能达到疗效。所以这类被称为癌症相关抗原的蛋白并非理想抗原。
随着新技术的发展，neoantigen(肿瘤新抗原)逐步进入科学家视野。neoantigen 通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在肿瘤细胞，所以又称为肿瘤特异性抗原(TSA)。由于正常细胞不会产生和表达 TSA，所以能更有效的激发机体免疫反应。《Nature》杂志同期发表两项独立临床 I 期试验结果，就是通过对肿瘤细胞进行 DNA 和 RNA 测序，寻找肿瘤细胞因基因突变而特异表达的 neoantigen，然后构建个性化的肿瘤疫苗，回输到体内激活免疫细胞，并杀死带有上述抗原的肿瘤细胞。传统肿瘤疫苗和基于新抗原的个体化肿瘤疫苗的比较见图 2。
新抗原预测肿瘤细胞的体细胞突变是随机的，相同病理类型肿瘤的不同患者之间出现相同新抗原的可能性低于 1%，不可能预制新抗原。所以每一例肿瘤患者接受治疗前，都必须检测肿瘤突变，并分析和预测可能作为治疗靶点的 neoantigen。neoantigen 领域的研究在上个世纪前半叶就已经开启，但受限于检测技术的落后，临床应用非常缓慢。
随着 NGS 测序技术的发展，筛选肿瘤特异性抗原实现了技术上的突破。2013 年，Rosenberg 团队率先利用外显子技术，在肿瘤细胞系上发现 neoantigens，并验证了其免疫反应。通过使用 NGS 技术和构建算法模型，外显子测序和转录组测序能准确表征肿瘤细胞的 DNA 和 RNA，找出可能引起免疫细胞识别的肿瘤突变，生物信息学工具的发展则提高了肿瘤新生抗原的筛选能力，基因组大数据和计算机算法加速了肿瘤表位预测以及 MHC(主要组织相容性复合体)亲和力预测，推动了个体化肿瘤疫苗的发展。
但是，新抗原的准确预测依旧是构建个性化肿瘤疫苗的最主要挑战，算法是其中的核心。
预测哪些癌症突变会导致能被免疫系统识别的新抗原，从而免疫系统发现和杀死相关的癌细胞，每个实验室都有一套自己的算法和流程，标准不统一, 而且由于分析复杂度的问题，国外科学家认为目前的算法准确性预计 癌症登月计划 2020(Cancer MoonShot 2020) 启动，目标在 2020 年之前开发出以疫苗为基础的有效抗癌免疫疗法。基于 neoantigen 的精准免疫疗法将迎来发展的，其应用也会受到广泛认可。
资本争相追逐，商业化产品未来可期成功的临床治疗效果令人振奋，基于 neoantigen 的精准免疫治疗的应用潜力也让人们看到了其巨大的市场价值，所以 neoantigen 的商业化应用也得到了资本的热捧，一系列的企业纷纷投身其中。
展望未来，历史有可能会惊人的相似，抗 PD- 1 药物和 CAR- T 疗法的进程，都是先经历具有划时代意义的临床研究个例，再推广到大量临床研究，进而在重要会议(PD- 1 在 2015 年 ASCO 上独占鳌头;CAR- T 在 2016 年 ASCO 上成为焦点)上大规模披露积极临床数据，因为 CAR- T 技术的复杂性和涉及到基因修饰的伦理安全性，CAR- T 疗法上市比 PD- 1 治疗滞后不少，但仍然在这个月获得 FDA 评审专家的全票通过，未来非常有可能在今年 10 月份之前被 FDA 批准。以此推断的话，如果一切顺利，未来在 2020 年，基于 neoantigen 的个体化肿瘤疫苗可能会在诸如 ASOC 这样的国际重要会议上展示大量积极的临床数据，并且有希望在经过两三年后取得上市资格。衷心希望个体化肿瘤疫苗能够给肿瘤治疗带来新的治疗理念和效果，将如今谈之色变的癌症变成慢性病，实现带瘤生存的中期目标。
未来充满挑战，天梯计划助推行业发展
虽然未来可期，但由于 neoantigen 预测算法尚不成熟，对肿瘤微环境认知依旧缺乏，个性化肿瘤疫苗、neoantigen 的应用仍面临巨大挑战。
我认为，在我们祝贺两篇 Nature 论文作者的精彩工作之后，我们需要冷静下来，仔细思考新抗原疫苗会面临的问题和挑战。这些问题并不都很新。天梯计划由中国工程院担任专家顾问委员会主任委员，核心目标是建立中国首个万人级别的 3D 肿瘤免疫基因组数据库，不仅包括肿瘤基因组的数据，还包括肿瘤微环境和免疫治疗临床试验，建立 3 个维度的测序数据和临床数据，从而进一步加深对免疫治疗、肿瘤微环境的认知。同时，天梯计划还计划建立国内首个开源、开放的 neoantigen 技术评测体系和标准。期望国内的学术界、产业界能够集中力量、通力合作，共同解决相关技术难点和痛点，为细胞免疫治疗建立 neoantigen(肿瘤新抗原)的检测方法和标准，为免疫治疗新技术的研发和发展奠定基础。
总结
此次黑色素瘤个体化肿瘤疫苗的早期临床结果取得了积极数据，令人振奋，为人类抗肿瘤事业的成功又增添了新希望，但我们更需要有对照的、随机的、有更多参与者的阶段 II、Ⅲ 期临床试验，排除其他因素，例如在 Catherine Wu 的研究中心，首先对患者进行了手术切除，以进一步证明个体化疫苗对癌症治疗的有效性。
总的来说，基于肿瘤新抗原的精准免疫治疗方法，并不是对目前免疫治疗方法完全颠覆和抛弃，而是仍然建立在目前主流的免疫治疗方法之上，所以该方法的应用与发展，也应该是建立现有免疫治疗产业的基础之上。随着对肿瘤 - 免疫相互作用机制理解的深入、基因数据解读能力的提高、新抗原预测算法的优化等科学认识和技术的发展，基于新抗原的肿瘤精准免疫治疗研究应用也将逐步扩大，未来的发展可能同样会是三步走的态势：短期内作为手术、放化疗、靶向治疗之外的辅助治疗;中期来看，跟其他疗法或药物联合治疗，清楚肿瘤微小残留，防止复发和转移;最终有可能实现对肿瘤的长久控制。
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5. Parker Institute for Cancer Immunotherapy and Cancer Research Institute Launch Collaboration on Cancer Neoantigens
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9. 独家 | 个性化癌症疫苗、诺华 CAR-T ，免疫治疗进入了怎样的新阶段?
10. 张晓实教授：肿瘤特异性免疫治疗的时代正在来临
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