精准医疗的不断发展促进了对小细胞肺癌分子生物学和发病机制的深入理解，打破了小细胞肺癌治疗领域近三十年的瓶颈。在今年WCLC口头报告中，有众多开创性和引领性研究，有望开启小细胞肺癌治疗新篇章。有幸邀请到吉林省肿瘤医院程颖教授就目前国内外小细胞肺癌的主流研究方向以及安罗替尼在小细胞肺癌的应用前景作一专访。
程颖教授 博士研究生******** 吉林省肿瘤医院院长 吉林省肿瘤研究所所长 吉林省抗癌协会理事会理事长 吉林省肺癌诊疗中心主任中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会委员 全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员 国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员 中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
国内外小细胞肺癌的主流研究方向
程颖教授：目前而言，小细胞肺癌研究的主流方向有以下几个方面。首先，免疫靶向治疗作为目前所有肿瘤的研究热点之一，其在小细胞肺癌研究中同样备受**************。今年WCLC大会上公布了IMpower-133一线临床研究的结果，在此之前，免疫治疗在小细胞肺癌开展的研究多处于二线或二线以上，总共有十几项研究，并且样本量较小。最大样本量的研究为CheckMate-032和KEYNOTE-158研究，两项研究分别评估nivolumab和pembrolizumab对于小细胞肺癌的临床疗效。尽管nivolumab单药治疗被FDA批准用作三线以上小细胞肺癌的治疗策略，pembrolizumab对于PD-L1表达水平≥1的小细胞肺癌患者疗效更佳，其PFS、OS更长。
小细胞肺癌的相关研究中一直在探讨Tumor Mutation Burden(肿瘤突变负荷)和PD-L1表达水平对小细胞肺癌疗效预测最优的问题。Nivolumab联合伊匹单抗的研究结果显示，高Tumor Mutation Burden(肿瘤突变负荷)的患者OS可以达到22个月。但是，该研究样本量较少，仅有十几例患者。KEYNOTE 158研究结果显示，对于PD-L1表达水平≥1的患者而言，pembrolizumab可以使患者获得14.7个月的OS。从目前biomarker角度来看，Tumor Mutation Burden(肿瘤突变负荷)和PD-L1表达水平对于预测小细胞肺癌的治疗疗效都很重要。
今年召开的WCLC口头报道了一项研究，研究显示，标准的EC方案联合激素可以使患者在OS方面获�*************************飨愿纳疲赑FS方面改善并不明显。其中，治疗组OS为12.3个月，而对照组中仅为10.3个月。而在一年生存率方面，治疗组增长率可以达到百分之十几。上述研究提示，在未来小细胞肺癌治疗领域，免疫治疗正在改变或者已经改变了传统的一线治疗策略，这也是近二十来非常大的突破。
小细胞肺癌研究领域相对比较**************的第二个药物是Rova-T，即所谓的抗体耦联药物。DLL3作为Notch信号的配体之一，其在小细胞肺癌的表达率可以达到80%。既往研究结果显示，对于DLL3高表达的患者，尤其是缓解以后的患者，Rova-T治疗可以使患者获得超过7个月的OS，这相比于单药nivolumab在二线或三线治疗中所获得的4个月左右OS，是一个大幅度提高。
另外一个药物是今年ASCO会议报道的海洋生物中提取物，研究结果显示，该药物在疾病控制率方面尚可，其具体疗效还有待于进一步研究证实。在抗血管生成药物方面，既往在贝伐单抗、阿帕替尼、尼达尼布以及帕唑帕尼等小分子药物的研究中，并未显示出OS获益。我们团队做的一项安罗替尼II期随机对照临床试验共入组了120例小细胞肺癌患者，以2：1方式随机分配，81例接受安罗替尼治疗，39例接受安慰剂治疗。主要研究终点是PFS，次要研究终点为OS、DCR、ORR以及患者的生活质量。主要研究终点目前已经达到，并且结果令人非常振奋，是目前为止二线或三线及以上研究中非常好的结果。其中，安罗替尼治疗组的PFS可以达到4.3个月，而安慰剂组只有0.7个月，PFS提高了3.4个月， HR值为0.19， P值小于0.0001。
尽管次要研究终点OS的成熟度目前只有44.5%，安罗替尼治疗组的OS可以达到7.3个月，而安慰剂组仅为4.9个月，相差2.4个月。在疾病控制率方面，安罗替尼和安慰剂治疗组分别为71.6%和13.2%。上述研究结果表明，安罗替尼是目前为止控制疾病稳定状态最好的产品。在毒性方面，本研究与既往安罗替尼在非小细胞肺癌三线及以上治疗研究中相似，3-4级毒性较安慰剂组略高。研究中最担心的并发症是咳血，共有4例患者出现咳血，其中仅有1例与治疗相关。本项研究是由国内研究者发起的一项研究，并且在主要和次要研究终点方面都取得了非常好的疗效。希望通过上述研究，安罗替尼能尽快应用到临床实践，未来国内小细胞肺癌病人在三线及以上可以接受安罗替尼治疗。
安罗替尼在小细胞肺癌治疗中的应用前景
程颖教授：在上述研究中，安罗替尼已经证实了其在三线治疗方面是显着获益的，进一步分析发现，安罗替尼三线治疗结果、四线亚组分析以及脑转移病人的结果同样非常好。未来可能会在前移的治疗策略做一系列研究，包括接下来要进行的一线化疗后的维持治疗。在更靠前的治疗策略中，我个人更倾向于安罗替尼联合IO或二线与标准的拓扑替康对比的研究。除了前移或联合治疗策略，识别真正适合安罗替尼治疗的人群同样至关重要，这也是后续研究的重要方向之一。
