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楼主  发表于: 2016-11-04 09:20

 尚永丰院士团队揭示乳腺癌新潜在治疗靶点

近日,尚永丰院士在天津医科大学的课题组对FOX蛋白家族的转录因子FOXK2进行了系统的功能和调控机制研究,揭示了其在乳腺癌发生中的角色及潜在的抑癌作用。他们的成果发表于近期的Cell子刊《Cancer Cell》上。

    尚永丰院士于美国宾夕法尼亚州立大学获博士学位,之后在哈佛大学进行博士后工作,2002年回国回国后不久就获得国家自然科学杰出青年基金资助,随后又入选长江学者。2009年尚永丰博士当选为中国科学院院士,之后于2011年8月赴天津医科大学任校长。今年十月,尚永丰院士开始出任首都医科大学校长。

    之前的研究工作显示,FOXK2可能在机体发育过程中发挥有关键作用。另一方面,由于很多为正常发育所需的转录因子同样与癌症的发生有关。因此,研究者们把目光转向了FOXK2与癌症发生之间的可能联系。

    他们发现,FOXK2实为一转录抑制因子,可同时与多种转录辅阻遏物形成复合体,通过影响去乙酰化酶(HDAC)发挥其转录负调控作用。为了确定FOXK2究竟对哪些进行了转录调控,研究者们采用了ChIP-seq和RT-PCR等技术,以人乳腺癌细胞系MCF-7为分析对象,在全基因组范围内进行了系统性的筛查。

    在得到了这一长长的基因名单中,HIF1b、VGFR、EZH2等参与肿瘤应对缺氧环境反应的组分,以及BCAS3、FOXC2、CUL4B参与上皮间质转化这一与癌细胞扩散密切相关过程的组分尤其引人**************。上述过程均与乳腺癌细胞的增殖和扩散有着紧密联系,且在癌变的状态下可相互加强。如果FOXK2能够下调这些基因的表达,那么FOXK2本身是否就因此有着一定的抑癌作用呢?

    实验显示,当FOXK2被敲除后,人乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D,以及正常的人乳腺上皮细胞系MCF-10A的增殖速率都会明显加快,且细胞间连接减弱,表现出类似上皮间质转化的特点。同时,对HDAC3、SIN3A、MTA3和CoREST等与FOXK2共同作用的辅阻遏物的敲除可起到类似的效果。小鼠体内实验的结果更加证实了FOXK2这一潜在的致癌作用。当FOXK2或其上述辅阻遏物被RNAi敲低后,被引入小鼠体内的人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖和扩散能力得到了显著加强。

    研究者进一步发现,上述癌变的倾向是通过肿瘤耐缺氧反应信号通路的显著加强而导致的。缺氧诱导因子HIF1a和HIF1b所形成的异源二聚体是肿瘤耐缺氧反应的主要激活因子,似乎与FOXK2是一对死对头。一方面,FOXK2会下调HIF1a和HIF1b的转录,从而降低肿瘤对缺氧环境的适应;另一方面,HIF1a和HIF1b一旦有了出头之日,又会激活同样被FOXK2抑制的EZH2,使后者反过来抑制FOXK2的转录,从而继续强化肿瘤的耐缺氧反应。

    由此可见,FOXK2这一转录因子有着潜在的抑癌功能,这一结论在对人类样本的分析中得到了进一步支持。在对多名乳腺癌患者的样品进行分析后,研究者发现,FOXK2在乳腺癌细胞中的表达水平明显偏低,且会随着肿瘤的发展而进一步降低。同时,多个乳腺癌患者数据库中的信息也显示,FOXK2的表达水平越高,患者的生存期也越长。不仅如此,研究者还发现雌激素受体ERα对FOXK2的表达有着促进作用。与此相符的是,相比于ERα阴性的患者,ERα阳性乳腺癌患者的生存率更高且复发率更低。

    综合起来看,ERα、FOXK2和HIF1b/EZH2之间形成了一套信号网络,在乳腺癌的发展过程中发挥着重要作用,而这当中的组分无疑具有成为乳腺癌治疗靶点的潜质。
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