胰腺导管腺癌是一类预后非常差的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗靶点。在晚期胰腺癌中发现，吉西他滨联合厄洛替尼，相比吉西他滨单药显着延长OS。基于此，进行了CONKO-005研究，旨在R0切除术后的胰腺导管腺癌中，探索吉西他滨联合厄洛替尼对比吉西他滨单药，能否给患者带来生存获益。
背景
胰腺导管腺癌(PDAC)是少数几个病死率仍持续上升的恶性肿瘤，预计到2030年，PDAC有可能成为第二大常见的癌症相关死因。根治性手术切除是唯一可能治愈的治疗手段，但因为胰腺癌侵袭性强，且早期没有特异性的临床症状，因此仅有20%的患者在诊断时可切除。尽管外科手术技术不断发展，随着围术期处理的进步，90%以上的术后患者还是会复发。多中心随机对照临床试验(CONKO-001)显示，术后辅助吉西他滨化疗对比单纯观察，可以延长一倍的长期生存(>5年)，治愈率增加达20%以上。氟尿嘧啶辅助治疗的临床研究ESPAC-3也显示了相似的长期生存。
厄洛替尼是口服EGFR-TKI，联合吉西他滨是第一个用于不可切除PDAC的联合方案，相比吉西他滨单药显着延长OS。在晚期患者中，姑息治疗有效的方案，在辅助治疗阶段有效的可能性非常大，基于此，开展了CONKO-005研究。该研究假设在辅助吉西他滨的基础上联合厄洛替尼用于R0切除术后的患者，可以显着改善患者的预后;此外，研究还探索性的分析了皮疹的发生能否预测治疗疗效。
方法
CONKO-005研究是一个开放的，多中心，随机对照III期临床研究，入组了R0切除术后的PDAC患者。所有的患者后续均以1：1随机分配接受吉西他滨+厄洛替尼或吉西他滨单药治疗。分层因素包括：手术方式(经典Whipple术 vs. 保留幽门胰十二指肠切除术 vs. 全胰腺切除术)，淋巴结受累(N0 vs. N+)和研究中心。主要研究终点为无病生存期(DFS)，定义为自随机至局部或远处复发或死亡的时间。
结果
经各中心筛查，共450例R0切除术后的PDAC符合入组条件，在经中心统一筛查后，共入组436例患者，如图1所示。患者随机分配至吉西他滨+厄洛替尼组(GemErlo [n = 219])或标准治疗吉西他滨单药组(Gem [n = 217])。两组的基线特征均衡，中位治疗周期都为154天(22周)。GemErlo和Gem组分别有145例(66%)和160例完成了方案既定的6周期化疗(n=305;P=0.045)。
药物毒性：
最常见的3-4度不良事件(AE)为中性粒细胞减少或白细胞减少、转氨酶升高、腹泻和乏力。
疗效：
中位随访54个月，试验组和对照组分别有80.8%(177/219)和84.8%(184/217)的患者复发。361例复发患者中，217例可以评估复发类型：GemErlo和Gem组的孤立局部复发的比例分别为24%和18%;远处复发(无论是否合并有局部复发)的比例分别为76%和82%;主要的远处复发部位为肝脏，分别为31%和33%。
生存分析：
GemErlo和Gem组预估的中位DFS分别位11.4个月(95%CI：9.8-12.9)和11.4个月(95%CI：9.6-13.2)，两组无统计学差异(HR=0.94;95%CI：0.76-1.15;P=0.26)，见下图2A。预估的1年、2年和5年DFS率分别位48%，25%和12%(GemErlo和Gem组分别为47%，26%和13%和48%，25%和11%)。在ITT人群中，中位OS为26.2个月(95%CI：23.3-29.1)，两组的OS分别为24.5(95%CI：21.1-27.8)和26.5(95%CI：22.4-30.6)。预估的1年、2年和5年OS分别为78%，53%和23%，GemErlo组为77%，53%和25%;Gem组为79%，54%和20%，见下图2B。
对GemErlo组的219例患者进行亚组分析，治疗相关的皮疹发生级别与患者的DFS无相关性：0-1度皮疹和2-4度皮疹患者的中位DFS分别为12.1个月(95%CI：8.6-15.6)和11.0个月(95%CI：8.7-13.4)，P=0.71;中位OS分别为24.0个月(95%CI：19.9-28.2)和25.9个月(95%CI：20.6-31.3);P=0.99。
CA19-9和患者总生存的关系：
336例患者的CA 19-9水平≤100 kU/L (GemErlo组167例，Gem组169例)，中位DFS分别为12.2个月和13.1个月(P=0.626);中位OS分别为27.6个月和30.1个月(P=0.849)。54例患者术后CA 19-9有升高的，有显着更差的中位DFS和OS(P<0.001)。
患者在术后6周内对比术后6周(≤42天 vs. >42天)以上进行辅助化疗的，有更差的DFS，分别为10.9个月(95%CI：9.4-12.4)和12.2个月(95%CI：9.6-14.7)，P=0.026。但这一DFS的获益没有转化为OS的获益：分别为27.3m(95%CI：24.3-30.2)和24.3m(95%CI：20.2-28.5)，P=0.94.
结论
CONKO-005是一项在胰腺腺癌中进行的仅纳入R0切除术后的III期研究，也是第一个多中心、前瞻性的随机对照临床研究，在原发性可切除的PDAC患者中比较化疗联合靶向治疗对比单纯化疗。研究没有达到主要终点，在R0切除术后的PDAC患者中，在辅助化疗的基础上联合厄洛替尼并没有带来DFS的获益，在OS上，吉西他滨联合厄洛替尼组5年OS有获益趋势(分别为25% vs. 20%)，但没有统计学差异。
讨论与点评
从CONKO-005研究结果来看，PDAC患者中应用EGFR-TKI的作用仍不明确。在PDAC患者中，KRAS的突变率非常高(超过95%)，这是否会导致EGFR TKI的耐药，目前尚不明确。哪一类型的PDAC患者可以从EGFR-TKI的治疗中获得最大获益，目前有待考量。近期，一项回顾性的研究根据PDAC患者的基因和表达模式，将其分为3类：经典型、间叶细胞样和内分泌样，在鼠模型中显示内分泌样亚型与厄洛替尼的耐药显着相关。后续将利用CONKO-005研究中收集的患者标本进行探索性分析，期待能在PDAC患者中发现真正能从EGFR-TKI治疗中获得最大获益的患者。
