晚期转移性 CRC的 5 年生存率约为 10%，因此强调需要新的治疗方案来提高患者的生存率。当 REG 和 TAS-102 用作先前化疗方案失败的 CRC 患者的单药治疗时，它们各自增加了总生存期。目前正在临床试验中探索免疫检查点抑制剂 (ICI) 与其他抗癌药物(包括抗血管生成药物)对 pMMR/MSS CRC 患者的联合治疗。其中 REG 和纳武单抗的组合在先前接受过至少两种治疗的 MSS/pMMR CRC 患者中显示出 33% 的客观缓解率。本研究拟为了进一步了解抗肿瘤和免疫调节作用以及潜在的作用机制。
Dennis Doleschel等人在用不同剂量的 REG 和 aPD1 单独或组合治疗下，研究了原位 CT26 和皮下 MC38 结肠癌的生长和进展。治疗中断后研究了持续效果。通过动态对比增强 MRI 以及组织学和分子分析评估肿瘤微环境的变化。
我们首先在同系皮下 MC38 MSI 结肠癌模型中研究了 REG 与 aPD1(REG + aPD1)组合的抗肿瘤活性。与对照相比，单纯REG治疗诱导了大约 50% 的中间肿瘤生长抑制。与VEH + ISO组相比，所有治疗均显著抑制肿瘤生长。与单独使用REG相比，REG 3mg /kg + aPD1显著降低了肿瘤的生长，但与单独使用aPD1相比，没有降低肿瘤的生长。aPD1 明显增加了 IFNγ mRNA 和蛋白质水平，而REG不影响，这从机制上证实了 aPD1 可有效重新激活细胞毒性 T 细胞。与单独的 aPD1 相比，REG + aPD1 的组合对肿瘤中的 IFNγ 水平没有额外影响。
本文还研究了REG + APD1在同基因CT26 MSS结肠癌模型。REG 和 REG + aPD1 在相似程度上强烈抑制肿瘤生长，而单独使用 aPD1 仅观察到适度的肿瘤生长抑制。在植入后第 14 天，与对照肿瘤相比，在用 REG 和 REG + aPD1 治疗的肿瘤中观察到更高比例的细胞发生凋亡。aPD1单独诱导的肿瘤凋亡程度不高。在肿瘤植入后第 11 天开始对解剖器官进行宏观检查肝转移。在对照动物中最常检测到转移。通过第14天植入后，APD1单独已适度降低的肝脏转移，而单独REG和REG + aPD1几乎完全防止它们的发生。
使用DCE-MRI纵向确定肿瘤血管化，并使用Brix二室模型进行药代动力学分析。振幅是反映肿瘤血管化的造影剂相对分布体积 (RDV) 的指标。在 REG 和 REG + aPD1 治疗的肿瘤中，治疗 3 天后，RDV 与相应对照组相比明显下降。REG 和 REG + aPD1 组的 RDV 进一步下降，与对照组的差异分别在第 11 天和第 14 天变得更加明显。单独的 aPD1 对肿瘤血管形成没有影响。到植入后第 7 天，REG 和 REG + aPD1 治疗动物的肿瘤中的微血管(CD31 +总面积百分比)与各自的对照相比持续减少约 50%。对比DCE-MRI基线，APD1治疗对肿瘤血管生成没有影响。
我们研究了各种治疗对原发性 CT26 肿瘤中巨噬细胞的影响。F4/80染色和定量显示，单独使用REG和REG + aPD1治疗的肿瘤中巨噬细胞显著减少。单独的 aPD1 对巨噬细胞募集和浸润到原发性结肠肿瘤中没有影响。CD8+细胞的数量不受任何治疗的影响，与对照组相比，REG和REG + aPD1组动物的肿瘤中CD8+/FoxP3+细胞的比例显著增加，而aPD1组动物的CD8+/FoxP3+细胞的比例仅轻微增加。
本文研究结果表明，与单一药物相比，REG + aPD1 具有显著的有益抗肿瘤活性，从而持续抑制结肠癌的生长和肝转移。因此，强烈鼓励学者在 CRC 和其他肿瘤类型中对 REG + aPD1 进行临床研究。
参考文献：Regorafenib enhances anti-PD1 immunotherapy efficacy in murine colorectal cancers and their combination prevents tumor regrowth. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Sep 13;40(1):288. doi: 10.1186/s13046-021-02043-0.
