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楼主  发表于: 2022-05-20 09:53天前

 MYC促进侵袭性前列腺癌进展

前列腺癌是最常见的非皮肤恶性肿瘤,也是导致男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素受体(AR)是一种配体激活的转录因子,对正常前列腺上皮的动态平衡具有重要作用。重要的是,自从发现前列腺癌依赖雄激素信号,靶向AR活性仍然是前列腺癌治疗的主要支柱。

    前列腺癌的发生和发展涉及正常前列腺癌转录网络的破坏。NKX3-1同源盒基因缺失在前列腺癌病因学中是一种常见的早期事件,而TMPRSS2-ERG基因融合和FOXA1突变都是前列腺癌的主要分子亚型。

    C-MYC(Myc)是前列腺癌发生和发展的主要驱动力。尽管MYC在早期和转移性疾病中过度表达,并与低存活率相关,但它对前列腺转录重编程的影响仍然难以捉摸。

    近日,丹娜-法伯癌症研究所的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为MYC drives aggressive prostate cancer by disrupting transcriptional pause release at androgen receptor targets的文章,该研究结果表明,MYC的过度表达对抗规范的AR转录程序,并通过扰乱AR调节基因的转录暂停释放而促进前列腺癌的发生和发展。

    本研究证明,MYC的过度表达显著减少了管腔前列腺细胞中雄激素受体(AR)转录程序(AR蛋白直接靶向的一组基因),而不改变AR的表达。对临床标本的分析表明,同时存在低AR和高MYC转录程序会加速前列腺癌向一种转移性、去势抵抗疾病的发展。

    单细胞转录和芯片序列的数据整合发现,在MYC过表达后,RNA聚合酶II(POL II)启动子近端暂停的AR依赖基因增加,而AR结合的增强子没有伴随着失活。

    MYC干扰雄激素受体靶点转录暂停释放

    总之,该研究揭示了AR、MYC、FOXA1和RNA Pol II之间复杂的串扰,导致AR转录程序被破坏,并促进前列腺癌的启动和发展到mCRPC阶段。考虑到旨在减少饱和脂肪摄入量的简单饮食干预可以抑制MYC转录计划,以及最近用于治疗干预的可行MYC抑制剂的开发,研究者预见以MYC为靶向可能有助于恢复规范的AR转录程序,并使前列腺癌对AR靶向治疗敏感。
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