| 癌症研究 |
2016-11-04 09:21 |
Nature Medicine杂志10月24日同时在线发表了两项三阴性乳腺癌(TNBC)药物靶点研究领域新成果。来自美国UCSF及Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究人员发现，PIM1激酶可作为小分子抑制剂类药物设计的新靶点;�*************************缚梢种葡吡Ｌ逋返南赴蛲觯訫YC高表达型三阴性乳腺癌细胞的存活和增殖至关重要。由于两课题组采用了不同的研究策略，进一步增加了该结论的可信性。更让人兴奋的是，针对该靶点的小分子抑制剂类药物已经在开展针对白血病与多发性骨髓瘤的临床研究。
三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。迄今为止，由于靶点的缺乏，该类型癌症患者并不适用于开展激素疗法及比较有效的HER2靶向药物--Herceptin (trastuzumab)。针对该类型癌症尚没有相应的靶向治疗药物。
在第一篇论文(Fara et al., 2016)中，研究人员首先在TNBC患者基因组数据中发现PMI1基因的拷贝数及表达量相比于正常组织上调，且该类肿瘤细胞的增殖具有PIM1依赖性。体内外的生化试验表明，PIM1可阻止TNBC细胞进入线粒体通路的细胞凋亡过程。在TNBC细胞及其体外细胞模型中，PIM1的表达与MYC等转录因子存在相关性。彻底敲除PIM1基因会降低细胞群体的生长能力及MYC的靶基因MCL1的表达水平，且该效应具有MYC依赖性。采用PIM1抑制剂AZD1208对两株该肿瘤细胞系及患者细胞体外移植模型进行处理，发现肿瘤细胞增殖受到了显著抑制，且恢复了对标准化疗流程的敏感性。根据以上实验数据，研究人员认为PIM1可作为TNBC靶向药物治疗的一类新靶点，PIM1抑制剂的使用可使肿瘤细胞恢复对化疗药物的敏感性而进入细胞凋亡过程。
第二项研究由UCSF的Andrei Goga教授领导，该团队前期工作曾发现MYC等信号通路因子在TNBC中的表达量明显高于受体阳性类型的肿瘤组织。对促癌转录因子MYC活力的直接抑制是挑战性极强的研究领域，至今尚未取得突破。在该项目中，借助于对激酶组的合成致死shRNA筛选，研究人员确定PIM1接下来我们将会考虑如何将这一发现应用到患者的早期临床试验中，并且目前我们已经在同制药公司开展合作探索。既然PIM激酶抑制剂可以使得MYC驱动的肿瘤细胞变得脆弱，我们也在考虑能否将该类药物同其他治疗方式联合使用，比如化疗、其他靶向药物乃至免疫疗法。
原文链接：
1、PIM1kinase regulates cell death, tumor growth and chemotherapy response intriple-negative breast cancer. Nature Medicine (2016) doi:10.1038/nm.4198.
2、PIM1kinase inhibition as a targeted therapy against triple-negative breast tumorswith elevated MYC expression. Nature Medicine (2016)doi:10.1038/nm.4213. |
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