| 癌症研究 |
2017-08-31 16:43 |
对于胃肠道间质瘤(GIST)尚缺乏脂质代谢酶的研究，包括脂肪酸合成酶(FASN)。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章， 研究脂肪酸合成酶在胃肠道间质瘤中扮演的角色。
350例胃肠道间质瘤标本中可检测到脂肪酸合成酶免疫表达，包括213例已知KIT/PDGFRA/BRAF亚型。在伊马替尼抵抗脂肪酸合成酶过表达的GIST细胞中，作者通过RNAi分析过表达的脂肪酸合成酶以及FASN靶向的C75在肿瘤亚型、凋亡、自噬、KIT转录，PI3K/AKT/mTOR活化和伊马替尼抵抗中起到的作用。在体内实验中评估双重阻滞FASN和KIT的治疗效果。研究结果表明，随着根据NCCN指南判断的风险升高，FASN mRNA显着增加。FASN过表达与非胃部间质瘤，不良亚型，风险水平增加有关并可以独立预测较短的无病生存期。在体外实验中，敲除FASN抑制细胞增殖和转移，降低PI3K/AKT/mTOR通路活性，改善GIST细胞伊马替尼抵抗情况。C75转录抑制KIT启动子，下调KIT表达和磷酸化，减弱PI3K/AKT/mTOR/RPS6/4E-BP1通路活性，与伊马替尼表现出剂量依赖治疗效果。与两种单抗治疗相比，C75/伊马替尼联合能够更有效地抑制异种移植模型的肿瘤生长，表现出KIT磷酸化减弱，Ki-67，磷酸化PI3K/AKT/mTOR水平降低。
文章最后认为，该研究阐明了过表达的FASN在胃肠道间质瘤中起到的预后、生物学以及治疗作用。C75抑制KIT转录活性，阻滞PI3K/AKT/mTOR活化，为治疗伊马替尼抵抗胃肠道间质瘤时双重阻滞KIT和FASN提供了证据。
原始出处：
Chien-Feng,Fu-Min Fang,et al.Overexpressed Fatty Acid Synthase in Gastrointestinal Stromal Tumors:Targeting a Progression-Associated Metabolic Driver Enhances the Antitumor Effect of Imatinib.CLIN CANCER RES.August 2017 doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2770 |
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