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根据美国国家健康和营养调查的结果，34.9%的20岁以上成年人达到肥胖的诊断标准（BMI≥30 kg/m2）。肥胖是诸多慢性疾病的一项危险因素，但肥胖最为人所知还是在代谢综合征中的重要作用，因为代谢综合征可导致2型糖尿病和心血管疾病的发生。
二甲双胍是2型糖尿病患者的一线治疗药物，并可用于糖尿病前期患者（HbA1c在5.7%~6.4%），可延缓甚至其进展为糖尿病。二甲双胍具有疗效高、低血糖风险低、副作用少、使用方便以及价格低廉等优点，因而成为绝大多数2型糖尿病患者的治疗选择。
此外，已证实二甲双胍能为2型糖尿病患者带来减重方面的获益，多囊卵巢综合征（PCOS）患者以及非糖尿病肥胖患者可能也能得到类似的益处。但由于2型糖尿病是二甲双胍唯一获批的药物使用适应症，所以目前绝大多数对于二甲双胍减重作用的认识均来源于对2型糖尿病患者的研究。
与其它降糖药物相比，二甲双胍发挥作用的机制较为独特。二甲双胍可减少肝脏内葡萄糖的生成，抑制肠道内葡萄糖的吸收，并通过增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用而改善胰岛素敏感性。二甲双胍可减重最有可能是通过减少脂肪组织实现的，而非改变运动后的能量消耗。
由糖尿病预防项目（DPP）研究组开展的两项大型研究评估了使用二甲双胍后的减重效果。在2009年发表的一项研究中，所有患者经随机分组接受起始生活方式干预或二甲双胍（2.5kg）治疗，结果显示，生活方式干预组患者在10年随访期间内体重逐步反弹，而二甲双胍治疗组患者的减重效果可维持10年。在2012年发表的另一项研究中，将原始研究中起始生活方式干预的患者以非盲形式后继接受二甲双胍治疗，在非盲研究7~8年的时间里，整体人群体重平均减轻1.9kg；而那些长期严格接受二甲双胍治疗的患者，与基线值比较体重平均减轻3.1kg。
有研究在糖耐量受损成人（排除2型糖尿病患者）中比较二甲双胍、运动（大约每周190分钟）和二者相结合的减重效果，结果显示，二甲双胍及二甲双胍联合运动干预的体重减轻程度显著高于仅运动干预组。单独使用二甲双胍也可减少热量摄取，但不改变体脂含量或中心脂肪含量。
已知患有PCOS的女性较同龄且体重相近女性发生糖尿病的风险增加。二甲双胍已经被超适应症地应用于PCOS患者预防糖尿病发生和通过减重促进排卵。在最近的一项随机对照试验中比较了二甲双胍、口服避孕药（OCPs）以及二者联用对不合并2型糖尿病PCOS患者的治疗效果，结果显示，二甲双胍单用或联用OCPs可减轻体重和降低BMI。单用二甲双胍12个月时体重减轻3kg（第25百分位数至第75百分位数： -10.3~0.6），单用OCPs可增加体重1.2kg（-0.8~3.0），二者联用可减轻体重1.9kg（-4.9 ~0.1）。二甲双胍组除1名患者因恶心而退出研究外，未报告有其它不良反应。
一项纳入12项针对PCOS女性的随机对照试验分析的系统综述显示，与安慰剂对照相比，二甲双胍治疗可显著降低PCOS女性的BMI。但其中多项研究质量欠佳，所以需要谨慎解读结论，同时应考虑到患者个体临床因素的差异。这篇系统综述并未提及低血糖风险，也没有交代患者是否存在糖耐量受损的情况。
还有一些研究**************了二甲双胍对超重和肥胖患者的作用。在一项为期6个月的病例对照研究中，BMI≥ 27 kg/m2且平均HbA1c水平在5.6%的患者接受二甲双胍治疗，药物剂量根据各自BMI而定。治疗6个月后平均减重5.8±7.0kg，具体数值范围为-35kg~+13kg。约有20%接受二甲双胍治疗的患者体重没有减轻。当患者报告有胃肠道不良反应后，会相应调整药物剂量。研究中无低血糖事件发生。在另一项对5项以减重为主要终点的研究的系统分析中，二甲双胍治疗可使超重和肥胖患者体重减轻2.9~9.0kg。但这5项研究均不是随机或安慰剂对照设计，加大了对结论解读的难度。在上述使用二甲双胍的患者中，胃肠道反应是最常见的不良反应，同样没有低血糖的发生。
综上所述，二甲双胍对2型糖尿病和PCOS患者确有轻度的减重作用，对血糖正常的超重和肥胖者可能也存在减重作用。但目前仍需要更多的研究，尤其是随机对照研究，来探明二甲双胍在非2型糖尿病患者的应用，并明确相应的治疗疗程、剂量和潜在的长期不良反应。临床医生应该告知患者，二甲双胍不太可能使体重大幅减轻，仍然推荐生活方式干预减重。此外，患者在接受二甲双胍治疗时需要监测其肾功能和血糖水平。
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