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近期JAMA Oncology发表了两项关于治疗推迟的大样本观察性研究。一项考察了确诊后手术开始时间对总生存的影响，另一项考察了手术后化疗开始时间对总生存的影响。JAMA Oncology的一篇述评总结这两项研究，同时再一次强调尽早治疗的重要性。
明确乳腺癌治疗的推迟所带来的影响是一项非常困难的工作。尽管每天都会有患者询问：“我应该什么时候接受治疗？”这个看似简单，同时非常必要的问题，但是我们并不彻底的清楚推迟治疗所带来的影响。想要进行前瞻性试验来考察前期治疗后中断期的长短对患者的影响，会因为不符合道德而不被医生与患者所接受。因此我们只能考察回顾性或观察性的数据。但是其中大量的混杂因素会干扰治疗推迟与生存结果相关性的分析。这些混杂因素中，很多因素（包括并发症等级，治疗依从性，社会支持以及医疗可及性等等）就算是通过高等级的数据颗粒或者复杂的统计学模型也难以完全把握。然而，尽管回顾性分析存在方法学上的缺陷，但是Bleicher等和Chavez-MacGregor等发表在JAMA Oncology上的关于治疗推迟带来的风险的分析，也是这个领域向前迈进的至关重要的一步。
正如这两个团队一致强调的一样，在这个领域过往发表的数据充满了各种矛盾。历史上来讲，关于治疗推迟的有害作用，理论观点主要来自于两方面，一是数学模型显示随着时间的推迟，肿瘤会发展出耐药突变；二是小鼠模型的证据显示随着原发肿瘤的切除，微小转移病灶会发生快速生长。相反的，基于近期关于肿瘤分泌因子与免疫系统相互作用的理解进一步深入，一个可能的假设是，原发肿瘤的切除使肿瘤介导的免疫抑制丧失了主要来源，这或许会使患者恢复为抗肿瘤免疫阴性的状态。过往有些研究评估了几千位典型的非转移性乳腺癌患者，考察治疗推迟与临床结果间的相关性。其中一些研究发现治疗推迟与结果间的关系是显著的。例如一项不列颠哥伦比亚的队列研究显示，术后化疗开始时间（TTC）晚于12周与较差的总生存（OS）显著相关。一些研究则发现这种显著相关只存在于非雌激素信号传导通路驱动的乳腺癌患者中。但是相反的，还有一些研究则显示乳腺癌治疗推迟与OS无显著性相关。
治疗推迟的影响越来越受到人们的重点**************，因为有证据显示治疗推迟时间有所延长。从乳腺癌确诊到手术的中位时间间隔已经从1992年的21天推迟到2005年的32天。而从确诊到辅助化疗的时间间隔已经从2003年的10.8周推迟到2009年的13.3周。鉴于目前有助于使治疗更加优化和具有个体针对性的工具越来越多，包括21基因复发评分检测等基因组分析，因此这种推迟也不是意料之外的事情。此外，即刻重建术方案的发展也增加了患者需要就诊的医生，以及决策制定的复杂度，这几乎使治疗肯定会有所推迟。基因种系遗传检测的开展也在增加，而这也是一项耗时的诊断，但是基因检测不仅对于手术方案非常重要，对于全身化疗方案的选择也有决定性的影响，比如提供铂类药物或缺乏BRCA患者的PARP抑制剂的进一步数据信息。这些进展使乳腺癌治疗更加个体化，但是都是需要时间的，同时也会使决策的制定更加复杂化。
在这个背景下，Bleicher团队和Chavez-MacGregor团队关于非转移性浸润性乳腺癌患者治疗中的手术开始时间（TTS）和TTC的推迟所导致的潜在不利影响的研究显得非常重要。与很多过往研究不同，这两项研究均是基于非常大样本量的，前瞻性收集的，基于人口的数据分析。这使他们的结果更具有普遍性。通过应用来自于监控、流行病学和最终结果（SEER）医疗数据库（n=94544）和国家癌症数据库（NCD，n=115790）的观察性数据，Bleicher团队分析了以30天递增的TTS与OS之间的关系。研究人员发现两个数据库中，TTS的推迟均与OS存在显著性影响：SEER中TTS每两个30天推迟间隔的死亡的校正风险比（HR）为1.09（P<0.001）；NCD中校正HR=1.10（P<0.001）。值得指出的是，在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期亚组分析中，只有Ⅰ期和Ⅱ期亚组中时间推迟与OS有显著性相关。这个结果似乎与直觉相反，因为人们会认为如果一个患者处于较高分期，那么他更有可能存在微小转移病灶，因此也更有可能在尽快治疗中获益。相反的，如作者所暗示的，可能对于更晚期肿瘤的自然史来说，30天的推迟会造成更小的影响。
Chavez-MacGregor团队的研究分析了来自于加州癌症登记处的24843例数据。通过多因素分析模型，研究人员发现术后TTC超过91天与TTC在30天之内的两组相比较，前者显著增加了死亡风险（HR=1.34；95%CI 1.15-1.57）和乳腺癌相关死亡风险（HR=1.27；95%CI 1.05-1.53）。依据乳腺癌亚型（ER或PR阳性，HER2阳性且不考虑激素受体情况，三阴性TNBC）进行的亚组分析显示，仅在TNBC组患者中，TTC超过91天组的全因死亡风险具有显著性（HR=1.53；95%CI 1.17-2.00）。应该指出的是，这两项研究均排除了接受过新辅助治疗的患者。
正如过往在该领域的研究一样，这两项研究也无法避免观察性数据在方法学上的缺陷。然而，这两项研究针对3个基于人口的大样本量数据库的分析所显示出的一致性，以及TTC和TTS的推迟增加的风险对于临床的重要性都值得提起我们的注意。
由于治疗推迟而使患者发生焦虑的情况同样也不容忽视，但是目前这方面的问题并没有被很好的研究。在乳腺癌患者的治疗过程中，焦虑是一种常见的不适体验。进一步的研究在治疗过程的中断中患者所报告的焦虑参数，将能更好的理解治疗推迟是怎样影响患者这方面的体验的。
最后，Chavez-MacGregor团队指出，治疗推迟的影响因乳腺癌亚型而异，受到影响最大的是TNBC。对于TNBC患者，91天以上的TTC会使OS和乳腺癌特异性生存显著较差（HR=1.53，95%CI 1.17-2.00；HR=1.53，95%CI 1.17-2.07）。但是在HER2阳性和ER阳性患者中未观察到这种相关性。逻辑上的解释是激素受体阴性的患者接受化疗获益最大。这个结论在国际乳腺癌研究小组试验中和MD安德森癌症中心的回顾性研究中得到了佐证。这些研究表明，通常来讲，应该避免治疗推迟，尤其是对于TNBC患者。对于临床实践来讲，这些发现能够使临床医生更可能尽早的为TNBC患者进行化疗，而对于由于基因检测或重建计划或其它原因，手术必须推迟的情况，新辅助方案有可能会有获益。
这方面研究的发表增强了一个信念，即避免乳腺癌治疗的推迟对于尽可能的使患者获得更好预后是非常重要的。同时，这种在基于人口的大样本中探索相关性的研究还应继续。应当时刻注意尽量为患者提供及时的治疗，尤其是对于TNBC患者。然而我们也不应忽视由于个人原因而无法接受筛查，从而错过重要的确诊时机的患者。很少有人喜欢排队等候，如果我们能够努力减少等待时间，可能会使患者尽早的获得治疗。
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