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在2015圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的Ⅲ期临床试验，BELLE-2研究的数据显示：PI3K抑制剂buparlisib在携带PIK3CA突变的内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者中，具有一定的疗效。在PIK3CA突变组中，PFS延长了1倍多。然而buparlisib的毒性非常大，从而限制了治疗的完成。
据2015圣安东尼奥乳腺癌大会上BELLE-2研究公布的数据，对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2- 的晚期乳腺癌患者，PI3K抑制剂buparlisib（BKM120）+氟维司群治疗比单用氟维司群治疗延长了1.9个月的无进展生存（PFS）。
在该Ⅲ期临床试验中，BKM120+氟维司群组（BKM120组）中位PFS为6.9个月，而安慰剂+氟维司群组（对照组）中位PFS为5.0个月（HR=0.78；95%CI 0.67-0.89；P<0.001）。在由循环肿瘤DNA（ctDNA）检测确定的PIK3CA亚组中，BKM120的获益更高。该组中的PFS数据，BKM120组 vs. 对照组（下同）为7.0个月 vs. 3.2个月（HR=0.56；P<0.001）。
“BELLE-2研究达到了主要终点：在前期AI治疗发生进展的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌患者群中，buparlisib+氟维司群延长了PFS，”研究主要作者，René Gauducheau癌症研究中心的Mario Campone博士介绍道，“由ctDNA检测出的携带PIK3CA的患者接受氟维司群单药治疗结果很差，而buparlisib+氟维司群方案则达到了具有临床意义的PFS改善。”
研究共入组了1147位HR+/HER2-的局部晚期或转移性的绝经后乳腺癌患者，随机分配至BKM120组（n=576）和对照组（n=571）。每组中氟维司群给药量为每天500mg，BKM120给药量为100mg每天。
所有入组患者均在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗后发生了进展，28%在试验之前接受了针对转移性肿瘤的化疗。大部分患者对最初的内分泌治疗敏感（69%），患者的ECOG PS评分主要为0-1（98%），61%的患者伴有内脏疾病。
研究的主要终点为整个群体的PFS以及携带PIK3CA和/或PTEN缺失亚组的PFS。次要终点为总生存（OS），总缓解率（ORR）以及安全性。PIK3CA/PTEN检测使用的是组织包埋法，治疗前还进行了探索性的ctDNA液体活检。
在整个群体中，ORR为12% vs. 8%，临床获益率为44% vs. 42%。在PFS方面，Kaplan-Meier曲线在研究早期就分开了，并且持续到了第30个月。在2年的治疗间隔中，BKM120组的无进展率达到了将近18%，而对照组为10%。
“在很多转移性乳腺癌的研究中都出现过这种较轻微的获益，然而当研究方案更早的应用于患者治疗时，比如辅助治疗，最终结果往往表现出很大的获益，”贝勒大学医学院Dan L Duncan综合癌症中心的乳腺癌专家，C. Kent Oorne教授解释道，“我认为，尽管获益不高，但是这是PI3K抑制剂第一次表现出获益。我坚持认为这仍旧是一个重要的进展，为我们提供了更多的关于内分泌治疗耐药后PI3K通路情况的信息。”
在包埋组织表现出PI3K激活的亚型（n=372）中，buparlisib表现出了改善PFS的趋势，但是并未达到统计学显著。中位PFS为6.8个月 vs. 4.0个月（HR=0.76；95%CI 0.60-0.97；P=0.014）。目前总生存数据尚未成熟。
在通过液体活检ctDNA确定的PIK3CA亚型中，ORR为18.4% vs. 3.5%。临床获益率为47% vs. 32%。由液体活检确定的非PIK3CA突变的亚型中，两种治疗方案未观察到PFS差异（6.8个月 vs. 6.8个月；HR=1.05；P=0.642）。ORR为12% vs. 11%。临床获益率为43% vs. 50%。
“我们的研究首次提示抑制PI3K通路可能会是内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的一种可能的新方案。”研究的第一作者，纪念Sloan Kettering癌症中心首席医疗官，首席医师José Baselga 博士介绍道，“在携带PIK3CA突变的患者中，主要终点还是差异相当大的，buparlisib+氟维司群组的中位PFS达到了7个月，而安慰剂+氟维司群组为3.2个月。”
在ctDNA确定PIK3CA突变亚组的两个治疗组中，存在相关失衡的可能性。从确诊到进入研究的中位时间BKM120组为73.8个月，而对照组为51.3个月。此外，对照组中伴有内脏疾病的患者比例较高（60.9% vs. 68.1%），尤其是肺转移患者（27.6% vs. 37.2%）。然而，多因素分析显示内脏疾病和肺转移确实会影响研究终点。但是不管怎么说，通过多因素分析校正后的风险比与非校正的风险比在数值上是几乎相等的。
“BELLE-2研究显示，通过循环DNA评估PIK3CA突变有助于找出能在PI3K抑制剂治疗中获益的患者，”Campone再次强调，“在血样中获得的循环DNA已经成为了一种具有足够敏感性的，可靠的，同时侵袭性最小的评估当前PIK3CA突变情况的方法。”
3/4级不良事件（AE）发生率：77.3% vs. 32%。BKM120组中最常见的4级AE为谷丙转氨酶ALT升高（6.8%），谷草转氨酶AST升高（3.0%）以及抑郁（0.7%）。而最常见的3级AE为ALT升高（18.7%），AST升高（15%），高血糖（15.2%），皮疹（7.7%），焦虑（4.9%），乏力（4.9%），抑郁（3.7%），以及腹泻（3.7%）。
“由于AE而中断治疗降低了BKM120组的治疗持续时间，可能也限制了联用方案的疗效”，Campone解释道。
治疗中断的最常见原因是疾病进展和AE。在BKM120组中，13%患者由于AE中断治疗，而对照组中为2%。两组的治疗中死亡数据相似，均为12例。
“PI3K是一个正常细胞重要的功能性通路；因此，buparlisib的副作用很大也是之前就预料到的，”Baselga讲道，“我们希望在未来，新一代的PI3K抑制剂能够有更小的毒性。”
还有一些评估更具特异性的PI3K抑制剂治疗乳腺癌的疗效研究正在进行中。Ⅲ期试验SOLAR-1研究目前正在评估PI3Kα特异性抑制剂alpelisib（BYL719）联用氟维司群治疗内分泌治疗耐药的绝经后晚期乳腺癌患者的疗效。其中ctDNA对PIK3CA突变情况的检测是研究的次要终点（NCT02437318）。
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