病例介绍
患者男性，51岁，因间断肝区不适、尿黄5年，加重伴腹痛5天入院。
现病史 患者5年前开始出现间断肝区不适，尿黄，5天前饮酒后午夜出现持续性上腹部胀痛，尿黄，大便陶土色，未应用药物治疗，后腹痛自行缓解。4天前出现恶心、呕吐1次，为胃内容物，腹泻4次，稀便，陶土色，伴右上腹痛。3天前生化检查示丙氨酸氨基转移酶(ALT)856U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)431U/L，γ谷氨酰转肽酶(GGT)997U/L，碱性磷酸酶(ALP)220U/L，总胆红素(TBIL)92.5μmol/L，直接胆红素(DBIL)32.2μmol/L，腹部CT：胆囊炎、胆囊结石、脂肪肝。遂入院。患者自发病以来乏力、纳差，睡眠可，近1年控制饮食后体重下降约5kg。
既往史 20年前甲型病毒性肝炎，治愈；脂肪肝15年，胆结石5年，高血压1年，糖尿病1年，饮酒17年，折合乙醇约188.8克/天；2个月前在欧洲食用过生鱼片，1个月前食用过海鲜。
入院查体 体温36.2℃，心率84次/分，呼吸频率22次/分，血压138/114mmHg。
患者神清，精神可，皮肤巩膜黄染，未见蜘蛛痣、肝掌，心肺未闻及异常，腹平软，右上腹压痛，墨菲(Murphy)征阳性，肝脏肋下及剑突下未及，脾脏肋下未及，肠鸣音正常，双下肢无可凹性水肿。
诊治临床思维过程
Step1 首先考虑的诊断与鉴别诊断
该患者为中年男性，慢性病程，急性加重。以上腹不适、尿黄、腹痛为主要临床表现，大便呈陶土样，查体右上腹压痛，墨菲(Murphy)征阳性，生化提示转氨酶、胆管酶、胆红素升高。既往有胆囊结石病史，首先考虑梗阻性黄疸伴胆源性肝损害。
患者2个月前在欧洲食用过生鱼，1个月前食用过海鲜，此次转氨酶升高伴黄疸，尚需考虑急性病毒性肝炎可能。患者GGT、ALP、胆红素明显升高，需注意排除自身免疫性肝病(AIH)，例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)等。同时患者ALT亦出现升高，需注意是否可能合并AIH。
患者有长期大量饮酒史，饮酒17年，折合乙醇188.8克/天，应考虑酒精性肝炎诊断，但患者ALT及GGT等升高程度与酒精性肝炎不符，尚需查找其他原因。
Step2：根据入院后辅助检查，排除AIH和胆结石梗阻
入院后查生化：ALT381U/L，AST249U/L，GGT823U/L，ALP176U/L，TBIL96.5μmol/L，DBIL48.1μmol/L；IgG19.8G/L。血常规、电解质、便常规正常，尿常规：葡萄糖(++)，胆红素(++)，余正常。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖原(CA)199均正常。胸片、心电图、超声心动未见明显异常。腹部B超：脂肪肝，胆囊增大，胆汁淤积，胆囊结石；肝脏弹性：8.0kPa;HAV-IgM(-)、HBsAg(-)、抗-HCV(-)、HEV-IgG(-)、HEV-IgM(-)、EB病毒(EBV)(-)和巨细胞病毒(CMV)(-)。
免疫相关指标：IgA2.72g/L、IgG18.4g/L，IgM0.784g/L;抗核抗体(-)、抗平滑肌抗体(-)、线粒体抗体IgGM2(-)、线粒体抗体IgGM4(-)、线粒体抗体IgGM9(-)、抗胃壁细胞抗体(-)、抗肝肾微粒体抗体(LKM)测定(-)、抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原抗体(-)、抗肝细胞溶质抗原抗体(-)、(-)、RNP(-)、SSA(-)、S(-)和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)(-)。
入院后初步检查提示病毒性肝炎相关指标均阴性，故急性病毒性肝炎可以排除；免疫相关指标均阴性，故AIH可暂排除。
入院后腹部B超提示胆囊增大、胆汁淤积，胆囊结石，未见明确胆道梗阻。推测胆囊结石掉落造成一过性胆道梗阻，引起患者腹痛、陶土样大便伴胆管酶及胆红素升高，后结石自行排出，以致患者腹痛缓解。遂加用多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、还原性谷胱甘肽、熊去氧胆酸、茴三硫等保肝降酶利胆退黄治疗。动态监测肝功能提示转氨酶较前下降，但胆管酶及胆红素无明显下降。患者上腹不适症状仍持续存在。
Step3：根据腹部CT等影像学检查，考虑IgG4相关疾病诊断
考虑患者治疗效果及临床转归与胆结石梗阻所致肝损害不符。遂进一步行腹部CT检查。
腹部增强CT(图1)示胰腺弥漫增大，胰周渗出，考虑胰腺炎，胆总管胰腺段管壁增厚，其上方肝内外胆管扩张，腹腔多发肿大淋巴结。核磁共振胰胆管成像(MRCP，图2)示胆总管胰腺段局部显影中断，近段胆管扩张。胰尾信号不均匀，胰管轻度扩张，肝门胰头周围、胃底周围及脾门处多发肿大淋巴结。查血清IgG41540.0mg/dl。结合患者临床及影像学表现，考虑IgG4相关疾病可能性大。
图1 腹部增强CT显示：胰腺弥漫增大，胰周渗出，考虑胰腺炎，胆总管胰腺段管壁增厚，其上方肝内外胆管扩张，腹腔多发肿大淋巴结
为进一步明确诊断及解除胆道梗阻，行内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)，示胰管粗细不均，胆总管中下段(胰腺段)向心性狭窄，长约1.5cm，内壁光滑，用7F胆道扩张导管扩张狭窄段，后放置8.5F×7cm胆道塑料支架。
术后10天查生化：ALT40U/L，AST37U/L，GGT175U/L，ALP135U/L，TBIL52.4μmol/L，DBIL27μmol/L；患者肝功能明显好转，暂不接受激素治疗，要求出院。
Step4：复查MRCP提示，患者病变较前加重，加用激素治疗
患者出院后继续口服甘草酸二铵、熊去氧胆酸、茴三硫。出院20天后当地医院行腹腔镜下胆囊切除术。出院5个月后为取出胆道支架再次入院。
复查MRCP：与5个月前比较，胆管支架置入术后，胆总管通畅，因支架所致管壁观察不清。胰腺信号不均匀，被膜增厚，胰管轻度不规则扩张，胰尾周围炎症，上述改变较前加重。
生化：ALT97U/L，AST78U/L，GGT329U/L，ALP266U/L，TBIL30.1μmol/L，DBIL10.2μmol/L；IgG41950mg/dl。
肝脏穿刺活检病理，光镜所见：肝细胞较弥漫性水样变性，区域性气球样变，中度肝细胞脂肪变性，散在点灶状坏死，凋亡小体易见；肝窦内可见分叶核白细胞及嗜酸性粒细胞;汇管区明显扩大，纤维组织增生，大量炎细胞浸润，轻度界面炎。
病理诊断：慢性酒精性肝炎，病变程度相当于G2S1-2。免疫组化：IgG4(-)；mum-1(-);CK7/CK19示：胆管未发现明显异常。
患者在接受胆道支架置入术后，虽经保肝利胆治疗，GGT及ALP仍明显增高，且胰腺影像学改变较前加重，考虑IgG4相关疾病，胰腺及胆总管胰腺段受累，肝穿病理提示肝脏尚未受累。遂取出胆道支架，并加用龙40mg，qd口服。12天后查ALT36U/L，AST22U/L，GGT95U/L，ALP121U/L，TBIL26.3μmol/L，DBIL10.4μmol/L;IgG41710mg/dl。
患者出院后继续口服龙并逐渐减量。半年后复诊，无不适症状，ALT18U/L，AST15U/L，GGT21U/L，ALP56U/L，TBIL37.4μmol/l，DBIL11.6μmol/l;IgG4287.0mg/dl。
诊疗体会
IgG4相关疾病(IgG4-RD)是一类新定义的可引起多器官纤维化的全身性炎性疾病，以弥漫性或局灶性器官肿大为主要临床表现，伴或不伴血清IgG4水平升高，典型组织学特征为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性浆细胞增多。IgG4-RD可累及几乎所有器官，最常见的部位包括涎腺、胰腺、胆道、后腹膜及甲状腺，各器官病变可同时或相继出现，我国以胰腺、涎腺及胆道病变为主，多为多器官受累。此病好发于50岁以上的男性，起病隐匿，临床表现取决于疾病活动程度和累及器官，主要为局部压迫症状和相应器官功能障碍；血清IgG4水平升高可见于60%的患者，且与受累器官数目呈正相关。大部分患者早期应用激素治疗有效，停药后易复发。
根据2011年日本研究组IgG4相关疾病诊断流程(图3)，本例患者存在胰腺弥漫肿大，血清IgG4水平升高，但胰腺活检困难，肝组织未见IgG4阳性浆细胞浸润，疑诊IgG4相关疾病，需进一步套用器官特异性诊断标准。
图3 IgG4相关疾病诊断流程图（2011日本研究组）
患者主要受累器官为胰腺及胆总管胰腺段。根据国际胰腺病协会2010年自身免疫性胰腺炎(AIP)诊断标准国际共识，IgG4相关AIP诊断标准为：①胰腺实质影像(CT、MRI)：弥漫性增大伴延迟增强(1级)，节段/局灶性增大伴延迟增强(2级)；②胰管影像[内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、磁共振胰胆管造影(MRCP)]：不伴远端扩张的长段或多发主胰管狭窄(1级)，不伴远端扩张的节段性/局灶性主胰管狭窄(2级)；③血清IgG4：大于2倍正常上限(1级)，1~2倍正常上限(2级)；④其他器官受累(包括临床或组织学)；⑤胰腺组织学：至少3条典型表现(1级)，任意2条典型表现(2级)；⑥激素疗效：胰腺/胰腺外病变的影像表现在2周内缓解或消退。有1级影像学标准，加任意1条非影像学标准即可确诊IgG4相关AIP。本例患者腹部CT及MRCP均提示胰腺弥漫性增大，ERCP提示胰管粗细不均，血清IgG4大于2倍正常上限，同时存在胆总管受累。故IgG4相关AIP诊断明确。
对于合并AIP或其他IgG4-RD的患者，如有硬化性胆管炎影像学表现：胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄，超声内镜检查可见弥漫性、对称性胆管壁环形增厚，其内外壁光滑且回声均匀，同时非狭窄节段(近端扩张胆管或胆管造影无异常节段)胆管壁也有增厚(大于0.8mm)，及血清IgG4升高，即可诊断IgG4相关硬化性胆管炎。
本例患者腹部CT及MRCP均提示胆总管胰腺段狭窄，ERCP提示胆总管中下段(胰腺段)向心性狭窄，内壁光滑，结合患者胰腺表现及IgG4升高，IgG4相关硬化性胆管炎的诊断明确。
糖皮质激素对IgG4相关疾病有十分良好的治疗效果，患者加用激素后，转氨酶、胆管酶、胆红素恢复正常，IgG4水平明显降低，也验证了IgG4相关疾病的诊断。
IgG4相关疾病可以累及全身多个系统，临床表现复杂多样，缺乏特异性，临床工作中易忽视此种疾病的存在，导致误诊误治，尤其是IgG4相关自身免疫性胰腺炎，其临床表现与胰腺癌有着诸多相似的临床特征，胰腺癌常需要外科手术治疗，误诊误治将导致患者接受不必要的手术，增加患者痛苦。故充分认识IgG4相关疾病有着十分重要的意义。
